［文献解读］脑脊液来源ctDNA在脑肿瘤研究中的优越性

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Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumours than plasma
Nat Commun, 2015 IF: 11.3
背景
1．由于肿瘤的空间时间异质性，常常需要对肿瘤患者进行反复多次的组织活检。然而其局限性和侵入性等缺点在脑肿瘤患者中显得尤为明显。
2.比起血浆，来自中枢神经系统肿瘤的ctDNA更多地存在于脑脊液（CSF）中；
3.测序结果显示，CSF ctDNA比血浆更能反映脑肿瘤的基因组变异；
4.CSF ctDNA水平会随着时间和脑肿瘤负荷的改变而改变，可以作为脑恶性肿瘤的监测指标；
5.CSF ctDNA能够加快和补充软脑膜癌病（LC）的准确诊断。
实验方法
1.入组患者：4例恶性胶质细胞瘤患者(GBM, glioblastoma), 6例乳腺癌脑转移患者(BMBC, brain metastases from breast cancer), 2例肺癌脑转移患者(BMLC, brain metastases from lung cancer)
2.检测样本：脑部原发灶或转移灶组织活检、脑脊液、血浆，其中6例BMBC样本均来自大体
3.测序方法：靶向捕获，HiSeq2000 PE100测序
CSF ctDAN vs. plasma ctDNA
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对于样本充足的4例BMBC患者，作者进行了肿瘤组织的多部位取材和进化分析
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1.位于主干的突变，在CSF ctDNA中均能检出；
2.在CSF或血浆ctDNA中，检出了脑肿瘤组织中未检出的突变，这可能是液体活检的假阳性或组织异质性导致的；
3.对于内脏问题严重的患者，CSF和血浆ctDNA检出的突变频率是接近的；
4.CSF ctDNA更能检出脑肿瘤中的独有突变（红色方框）。
CSF ctDAN 与监测
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对于脑肿瘤组织中测出的基因突变，作者随后运用ddPCR对CSF ctDNA进行监测。MRI用于脑肿瘤的影像学监测。
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1.CSF ctDNA频率会随着治疗的进行和肿瘤负荷的改变而改变；
2.CSF ctDNA的变化趋势与MRI反应的肿瘤负荷变化趋势一致；
3.提示CSF ctDNA在脑肿瘤监测中是一个有效的biomarker。
CSF ctDNA 与LC诊断
软脑膜癌病(LC, leptomeningeal carcinomatosis)的早期诊断具有重要意义。作者比较了CSF中恶性细胞的病理诊断以及CSF ctDNA测序。
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1.两者的分析结果不完全一致：CSF ctDNA分析能够探测到细胞病理无法检出的疾病水平；
2.由于无法区分CSF中的ctDNA来源于脑转移灶还是LC，需要更多研究来巩固ctDNA用于LC诊断这一方法学。
讨论
1.与血浆ctDNA相比，在中枢神经系统疾病中CSF ctDNA具有更好的代表性和更高的灵敏度；
2.CSF ctDNA能够加快和补充软脑膜癌病（LC）的准确诊断；
3.GBM患者术后会不可避免地复发，且复发后的病灶常常由于治疗呈现出与术前组织不同的突变频谱。作为一种微创的检测手段，CSF ctDNA在临床应用上具有独特优势；
4.脑转移患者预后差且常常对治疗不敏感，一方面是其所处环境特殊，另一方面是其基因组变异与原发肿瘤差异大。通过CSF ctDNA分析能够帮助针对脑部病灶治疗方案的设计。
5.总之，CSF ctDNA作为脑部特有的液体活检，将在脑肿瘤的诊断、预后和治疗中产生重要影响。
转自吉因加科技微信订阅号