关于PD-1的联合用药、停药和持久性的问题。

一、单药有效率低与其他手段结合使用效果如何？
　　1、单药有效率波动在10%～30%之间，可见效率并不是很高。而且目前查到数据也有差别，也就不随便引用了。但是自然会引入下面的问题。
　　2、各种化疗、靶向药、放疗等其他手段，能和PD-1抗体一起用么？
　　目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。虽然不是很科学，但是在目前来看也是很有必要的尝试。举例来说：现在回想在做第一批PD-1抗体临床试验的时候，确实是排除了所有脑转移的患者。因为当时大家认为：脑转移的患者进展太快；而且，由于血脑屏障，当时我们认为抗体是很难通过的，效果不一定很好。现在看来当时是保守了。虽然健康人的血脑屏障是关闭的，抗体药物很难进入。但是，在疾病状态下抗体药物是有可能透过血脑屏障的；原因可能是炎症或其他细胞因子的作用下，血脑屏障被部分打开了，因此PD-1/PD-L1抗体是可以或至少是部分进入脑组织的。现在，专门针对脑肿瘤患者的临床试验已经启动，结果显示，PD-1/PD-L1抗体针对外周肿瘤脑转移和脑部原发肿瘤比如胶质瘤，确实是有效的；具体的结果，很快会发表出来。
　　这说明对于PD-1的有效性方面，目前还不能完全客观了解药物，也不能对用药有完整的预估。但是所有的数据正在逐步的积累和完善，对于晚期患者来说如果能在医生指导下，可以考虑一些新的尝试。
　　已经有些文章中提到，在已经批准的范围内使用外：肝癌、直肠癌、卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤的案例。

　　二、起效慢与何时停药的问题？
　　1、PD-1药物对大多数实体瘤中位起效时间12周。（1）淋巴瘤中位起效时间为8周，（2）乳腺癌中位起效时间为16周。（3）在治疗12周时评价疾病进展的肾癌患者中，如果继续使用Opdivo治疗，仍有14%患者肿瘤缩小30%以上。
　　2、到目前为止，PD-1/PD-L1抗体用药时间（对于何时可以停药），并没有一个长期可信的数据。在PD-1/PD-L1抗体的一期临床试验的时候，有病人只使用了一次PD-1抗体就有很好的效果，而且持续很长时间。PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。
　　对于停药的研究，研究人员对服用Opdivo的46名恶性黑色素瘤患者进行了血液检验。调查发现，在用药9周后有疗效的患者群，他们体内的Th9细胞量会上升至投药前的3到4倍。此外，小组成员还发现制作Th9细胞的白细胞介素-9（interleukin 9），能够促进淋巴球对癌细胞的破坏，抑制黑色素瘤的进一步恶化。
　　对于不同的患者，Opdivo发挥疗效的时期也不尽相同，甚至还有连续用药数月才显现出疗效的情况。专家表示，本次成果让医生可以在患者用药一段时间后，预测Opdivo的疗效，并表示会进一步调查Opdivo对其他类型癌症是否也存在相同作用机制。

　　三、疗效持久性的问题？
　　PD-1/PD-L1抗体一旦有效，疗效维持数月到数年。Keytruda治疗晚期黑色素瘤的3年生存率为41%; Opdivo治疗晚期肾癌的3年和5年生存率分别为41%和34%; Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌，一线患者的2年生存率为44.5%，复治患者为31.3%。
　　基于黑色素瘤和肺癌的几百例病人的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患者，复发的概率在15-20%，相关的结果应该很快就会发表出来；其他的肿瘤，目前尚无足够的数据。
　　复发的患者，可以分为两种：
　　1、一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。这类复发患者，并不是真正的耐药。
　　2、另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤（达到PR标准）又生长起来，但这部分患者的比例较小，还没有引起很多关注。

　　对于PD-1药物的使用，还是建议在医生指导下使用。由于新加坡泰和国际肿瘤医院（40000-77672）有较丰富的PD-1使用案例经验，欢迎中国患者来咨询、治疗。