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母亲腺癌,脑转,骨转,化疗失败,靶向轮换4年记录!易瑞沙,9291,2992,184,阿...
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小丁当
发表于 2016-4-24 17:10:51
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小丁当
高中二年级
发表于 2017-7-8 19:42:09
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EGFR20
EGFR基因由28个外显子组成,存在于第七号染色体短臂7p21-14区,长度为192kbp,其中大多数突变发生于18-21外显子,突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。
EGFR基因由28个外显子组成,存在于第七号染色体短臂7p21-14区,长度为192kbp,其中大多数突变发生于18-21外显子,突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。
目前己发现122种EGFR20外显子插入突变,多发生于C螺旋之后的Met766-Cys775,少数位于C螺旋的G1u762-Tyr764。其中20.5%的插入突变起始于Va1769,28.7%为Asp770,17.2%为Pro772,14%为His773。
最常见突变是Asp770_Asn771ins,其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770,它们具有相似的插入序列
一项来自2013年发表在《Sci Transl Med》对肺癌中20外显子插入突变的结构、生化和临床特征的研究。
研究者分析了19例不同20外显子插入类型经易瑞沙或特罗凯治疗的患者。其中3例携带EGFR A763_Y764insFQEA的患者2例部分缓解,1例稳定,见图4。尽管患者总数少,A763_Y764insFQEA的ORR达到了66.6%(2/3),对比其他C-螺旋上或以外的位点ORR为0%,同样A763_Y764insFQEA患者的PFS比其他类型20外显子插入的也更长(5.5月vs1.0月)。
不同20外显子插入突变患者对TKI的疗效
研究者在患者临床试验前也在体外测试了含不同20外显子插入突变的细胞系对TKI的敏感性,选取了C-螺旋内2种A763_Y764insFQEA和Y764_V765insHH,C-螺旋末端环内的M766_A767insAI,A767_V769dupASV(等同于V769_D770insASV),D770_N771insNPG,D770_N771insSVD(等同于 S768_D770dupSVD)和 H773_V774insH(等同于P772_H773insH)。
细胞成活实验结果显示非典型的A763_Y764insFQEA和EGFR19和21L858R一样。特罗凯抑制浓度低于0.1μM,而其他的EGFR20外显子插入类型和L858R-T790M IC50s均超过2μM
法国的研究是对10117例NSCLC患者EGFR18外显子和20外显子的罕见突变回顾分析,文章中指出20外显子突变占所有EGFR突变的4%,其插入的形式和位置多变。20外显子后端的插入(A767-C775)与EGFR-TKI耐药相关,前端插入(E762-Y764)与EGFR-TKI疾病控制有关。这就解答了最初提出的问题,即20前端插入TKI敏感,后端插入TKI耐药。
20插入式突变a763-y764这个 跟19或者21一样用药而我们还有了3个稀少突变比如18外显子 719x
20外显子 7681 l861这些HER2比较敏感
EGFR 20 耐药型 Q787Q没药
广东省肺癌研究所广东省人民医院吴一龙教授作为通讯作者6月5日在国际上著名医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上发表了一篇题为“阿法替尼治疗EGFR少见突变的临床疗效” [doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00026-1]的文章。结果显示,EGFR少见突变类型复杂,多数的少见突变能从阿法替尼的治疗中获益。
吴一龙介绍,这是迄今为止EGFR少见突变样本量最大的一项研究,包括了来自国际上三项大型前瞻性临床试验共100例的晚期非小细胞肺癌患者。少见突变定义为除19和21突变外的其余所有突变。该研究将少见突变分为18-21外显子少见突变(50.7%)、原发T790M突变(18.7%)和20外显子插入突变(30.7%)三组,阿法替尼对第一组有非常好的治疗效果,疾病控制率达84.2%,中位总生存达19.4个月。而T790M和20外显子插入突变对阿法替尼反应率差,中位无进展生存时间不到3个月,疗效差于传统的化疗。有趣的是,对吉非替尼和厄洛替尼不太敏感的3种少见突变G719X(18外显子)、S768I(20外显子)和 L861Q(21外显子),阿法替尼有更好的疗效,中位生存时间可达26.9个月。
尽管EGFR少见突变比敏感突变少得多,仅占所有突变的10%左右,但由于肺癌患病人群基数特别庞大,因此EGFR少见突变也是一个临床需要解决的紧迫问题。吴一龙等的这项研究,为这群患者治疗策略的制定提供了重要的依据:对于18-21外显子的少见突变,阿法替尼应是一项很好的治疗选择,但对于原发T790M突变和20外显子插入突变,化疗应优先于阿法替尼而作为一线治疗选择
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希望2017
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发表于 2017-7-8 20:31:55
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加油,奋斗第二个5年!向您学习,为了家人努力!
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小丁当
高中二年级
发表于 2017-8-31 23:39:29
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非小细胞肺癌中HGF/c-Met信号通路与EGFR-TKI获得性耐药的关系
近年来,分子靶向治疗的快速发展,对于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗有着革命性意义,随着表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等靶点的研究深入,分子靶向治疗逐渐跻身一线治疗行列。其中,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在晚期NSCLC治疗中有着良好的临床疗效,然而获得性耐药的产生限制了靶向药物的应用。在EGFR-TKI产生获得性耐药的众多机制中,肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/c-Met信号通路的异常激活发挥了重要作用。HGF具有很强的促细胞分裂、诱导上皮细胞迁移、侵袭,诱导血管生成的作用[1],原癌基因c-Met介导其生物活性。近年来,对于该通路的研究及靶向药物的研发成了新的热点。
1 EGFR-TKI获得性耐药
EGFR为一种跨膜蛋白,广泛分布在各种上皮细胞的细胞膜上,是多种信号通路中的重要组成部分,参与细胞的增殖、分化、转移等重要细胞进程。该位点突变后,引起EGFR酪氨酸激酶活性增强,同时启动不同的信号转导途径,在肿瘤的形成及细胞生物学行为中发挥重要作用。
小分子EGFR-TKI通过竞争性抑制ATP与EGFR细胞内酪氨酸激酶结构域的结合,进而影响酪氨酸磷酸化,从而抑制EGFR通路的下游信号转导。针对EGFR在肺癌细胞中的突变而研制的EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼等药物已广泛用于晚期肺癌的临床治疗,且患者均能明显获益。研究表明,EGFR突变主要见于亚洲人群、女性、不吸烟的肺腺癌患者,与吉非替尼、厄洛替尼靶向治疗NSCLC患者的临床疗效分布一致[2]。然而,几乎所有的患者在长达6~12个月的吉非替尼或厄洛替尼治疗后,最终发生不同程度的肿瘤进展和不可避免的获得性耐药[3]。
2 HGF/c-Met结构与功能
HGF是纤维蛋白溶酶原家族的成员之一。HGF在体内以单链前体存在,被蛋白水解酶水解成有活性的双链分子。成熟的HGF是一种具有多种功能的生物活性因子,可以活化c-Met蛋白[4]。许多研究已经证实,肿瘤的原发灶及转移瘤的HGF高分泌(自分泌机制)和间充质细胞的HGF高分泌(旁分泌机制)通过配体依赖性机制,异常激活了c-Met信号通路。
c-Met是HGF天然的特异性受体,并具有酪氨酸激酶活性。被配体激活后介导细胞的信息传递,是细胞增殖、分化和迁徙的重要调节因素。在胚胎发育或组织器官损伤时,c-Met被诱导激活参与创伤愈合及组织修复。在肿瘤的发生中,影响着肿瘤细胞间的相互作用,参与基质黏附、细胞迁徙、肿瘤侵袭及血管生成。
c-Met基因编码的受体蛋白c-Met与相应配体HGF结合后,引起HGF的二聚化和自身磷酸化,从而激活酪氨酸激酶,并引起细胞质中多种衔接蛋白磷酸化,进一步激活细胞内多种非EGFR途径信号通路,如PI3K-Akt、Ras-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等[5],诱导多种肿瘤细胞迁移、侵袭及肿瘤血管生成。近年来,研究发现在NSCLC的发生发展中HGF/c-Met信号通路作用至关重要[6]。
3 HGF/c-Met信号通路与NSCLC获得性耐药
研究发现HGF/c-Met信号通路异常激活与吉非替尼、厄洛替尼等小分子EGFR-TKI耐药有关。HGF/c-Met信号通路的异常激活,主要机制涉及HGF及相应受体c-Met过表达、c-Met基因扩增和c-Met基因突变。其中,HGF过表达和c-Met基因扩增为其主要原因[7]。
有统计表明,约5%~22%的EGFR-TKI耐药的NSCLC患者存在c-Met原癌基因的扩增[8]。Preusser等[9]利用荧光原位杂交法和免疫组织化学法检测了209例NSCLC患者脑转移病灶,发现21.6%存在c-Met基因扩增,44.4%存在c-Met蛋白过表达,并观察到c-Met蛋白表达与c-Met基因状态呈显著正相关,且经过分析发现,c-Met蛋白过表达则主要通过c-Met基因扩增诱导产生。研究表明,增加NSCLC耐药细胞株HCC82吉非替尼的暴露浓度后,c-Met基因的7q31.1-7q33.3区出现明显扩增;在吉非替尼耐药的NSCLC患者中,22%出现c-Met扩增。在吉非替尼、厄洛替尼耐药的肺腺癌患者中,43%的患者检测到c-Met基因扩增,而没有接受EGFR-TKI治疗的患者c-Met扩增只有3%,这表明c-Met基因扩增与EGFR-TKI耐药呈高度相关。
Yano等[10]研究发现,在23例EGFR-TKI获得性耐药的肿瘤样本中,检测出EGFR T790M突变占52%,c-Met基因扩增占9%,而HGF高表达占61%。不仅证明了HGF/c-Met信号通路的异常激活与EGFR-TKI获得性耐药的发生有关,并且证明了HGF高表达起到了重要作用。在一项肺癌细胞体外实验中,Yano和Nakagawa[11]发现吉非替尼有效地抑制了PC-9和HC827两种EGFR突变的细胞株增殖,增加该细胞株中HGF含量则引发两种细胞对吉非替尼的耐药。在该模型中加入E7050(一种HGF抑制剂,竞争性与ATP结合,抑制HGF/c-Met下游信号通路的激活)后,该细胞株恢复了对吉非替尼的敏感性,与此同时,E7050也抑制了该细胞株的增殖。以上实验表明了HGF的扩增参与了获得性耐药的发生。
数据显示HGF与其受体c-Met的过表达与NSCLC预后不良相关。Ujiie等[12]观察了109例晚期NSCLC患者,并对其血浆中HGF含量进行测定,发现血浆HGF低表达的患者相比HGF高表达的患者总生存期明显延长(P=0.019),在随访期间死亡的患者中,平均血浆HGF为1 025 pg/ml,而在存活的患者中,平均血浆HGF为738 pg/ml(P=0.036),提示HGF的高表达与预后呈负相关。
4 抑制NSCLC的HGF/c-Met通路
多种实验均证明HGF/c-Met通路的异常激活与EGFR-TKI获得性耐药息息相关。因此,当该通路受到阻断时,肿瘤细胞会出现相反的结果,如增殖减缓、侵袭力下降等。通过研究发现,该通路引发EGFR获得性耐药是通过HGF活化c-Met蛋白,进而激活下游MAPK-ERK1/2和PI3K-Akt途径引起的,并且,在EGFR-TKI获得性耐药的肺癌患者中,HGF过表达常常与EGFR的T790M二次突变和c-Met基因扩增共同存在。因此,为了克服HGF/c-Met信号通路异常激活引发EGFR-TKI耐药,抑制该信号通路和其下游途径是关键。
经过研究发现,通过配体(HGF)封锁、c-Met酪氨酸激酶抑制剂、抑制下游信号分子等方法可以封锁HGF/c-Met介导的信号传导。Donev等[13]在一项体外实验中,构建了HGF诱导吉非替尼耐药PC-9细胞株模型,在HGF存在的情况下,PI-103(PI3K抑制剂)和吉非替尼的瞬时暴露未能抑制ERK1/2的磷酸化,但是却引起PI3K-Akt信号通路的持续抑制,并诱导凋亡因子(如裂解因子Caspase-3、Caspase-9和PARP)引起PC-9细胞凋亡。提示使用PI3K-Akt抑制剂可以克服HGF介导的EGFR-TKI获得性耐药。
5 HGF/c-Met信号通路抑制剂
研究发现HGF/c-Met信号通路的异常激活参与NSCLC发生和发展,并且可以引起EGFR-TKI获得性耐药,这为新的靶向药物的研发提供了理论依据。在近期公布的一些Ⅱ、Ⅲ期试验数据中可以看出,HGF/c-Met通路的靶向抑制剂可使已耐药的NSCLC患者临床获益,延长患者生存期。目前,HGF/c-Met信号通路的抑制剂主要分为单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。
单克隆抗体类主要有抗c-Met受体抗体:Onartuzumab(OA-5D5、OAM4558g、MetMAb);抗HGF单克隆抗体:IgG1类人源化抗体Ficlatuzumab(AV-299)[14]、完全性IgG2类人源化抗HGF单克隆抗体Rilotumumab(AMG102)、人源化IgG1单克隆抗体TAK701(HuL 2G7)。小分子激酶抑制类主要有c-Met受体激酶抑制剂:Tivantinib(ARQ197)、卡博替尼(XL184/BMS-907351)[15]、口服Met抑制剂INC280、克唑替尼[16]。其中,小分子c-Met抑制剂克唑替尼和卡博替尼已成功上市;c-Met单抗Onartuzu-mabⅠ期、Ⅱ期临床效果甚好,Ⅲ期临床试验正在进行中;Golvatinib已发现与吉非替尼联合使用可显著抑制肿瘤细胞的增殖。目前,在针对HGF/c-Met信号通路的靶向药物研究还在不断探索中,研究者们发现将不同耐药机制的靶向药联合应用,临床效果甚好。
6 结语
HGF/c-Met信号通路的异常激活在EGFR-TKI获得性耐药中起着重要作用,已经成为NSCLC分子靶向治疗的新热点。尽管大部分耐药机制已经被发现,但仍有一些机制尚未明确。随着肿瘤细胞生物学、分子生物学、基因测序技术及肿瘤生物治疗的不断发展,利用最新的技术选择多靶点抑制剂联合使用,对肿瘤患者实行个体化治疗是肺癌分子靶向治疗的新道路。但是在该通路抑制剂的实验中,仍存在一些问题,如患者选择何种抑制剂,EGFR耐药后如何选择最佳疗法等,需要进一步深入研究。
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不放弃160817
初中一年级
发表于 2018-1-3 15:42:03
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期待丁哥更新帖子呢
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北极熊欢欢
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请问184和280可以按月轮换吗
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希望之光0753
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发表于 2018-7-16 23:18:14
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祝福楼主家!
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solidbob
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发表于 2018-7-18 13:21:36
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黄希玲
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很全面的治疗记录,谢谢分享。
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