/ d) F# U! ~; ]4 w 图1：这个是ALK正在研发的药
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图2：可以看出LDK378的有效率不高，PFS也不长，3/4级的副作用很常见。 CH这个药的PFS还没出来，最好永远也不要出来，耐受性良好 AP这个有效率和PFS都很厉害，比378高多了，前期会有10-15%的间质性肺炎，要小心
3 N3 h1 C. [: T5 }$ N* ~ C% ~ 图3：最左边这张图是吃克唑替尼前，吃克2月好转很多，吃克34个月，耐药了，测得是S1206突变，正好378有这个靶点，吃378有3月，好转，吃378到第15月时耐药，测得G1202突变，（这时吃3922，肯定还会有些）
5 K# Q' { L7 Q }+ X7 Z 图4：这张图说明378耐药之后又1半是F1174或者G1202,（还是在ALK），还有一半ALK变为野生，F1174突变可以使用CH，CH针对F1174，所以我把CH归类为2.5代。
) b1 U! [; x3 z8 o- s, Y- Y 图5：A图说的是克耐药后使用CH，CH耐药后测得1171突变，378正好有这个点位，所以用378有效。 B图的左边说明现在正在研究ALK突变一线吃克和一线吃CH，这两个分支到底哪个更适合，敬请期待。
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图6：说的是3922和克唑替尼的比较，对ALK提高了53倍，对L1196M提高了40倍，入脑率很强。
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图7：这张图第一列是说明了ALK及克唑替尼耐药后的9种突变。后面2列是磷酸化和细胞增殖。有4个药，分别是3922，克，378，CH，绿色的说明IC50值低，作用力强，红色说明基本没什么效果。可以看出3922全部是绿色，作用力NO.1。克唑替尼针对克耐药后的9个靶点几乎都是红色（废话，耐药了当然没作用了），LDK378黄色的比CH要多，但是不管是ch还是378它们对G1202这个点位都是红色，结合图4可以看到，378耐药后有1半突变到G1202和F1174，G1202可以用3922去抑制，F1174可以先尝试CH，如果无效，再用3922.所以综合来讲，378是2代药，CH可以成为2.5代药。AP这里没有数据，但AP和378基本同源，378是强悍的姐姐，AP是温柔的妹妹，能吃足量的378（750MG）的，我个人觉得威力会比AP大，只是378的副作用太大，威力是强，自己身体也垮了。所以目前ALK的路线基本可以确定克—AP—CH—3922.当然1线直接上CH，不管是从有效率还是PFS时间来看都要比克强，但美国那里还在做研究，目前个人不是很建议直接上CH。
, ^4 f: f+ S; Q6 ? 图8：这个是ALK联合其他通路的情况。不管是克耐药还是AP,378，CH耐药都有可能产生旁路激活，这时需要联合其他靶点的药来共同抑制。 上面提到联合EGFR的，有特罗凯，299804还有西妥昔单抗，个人认为西妥昔单抗没必要，太贵了，还没有特罗凯好，联合egfr的使用克去联合。 联合MET的药，280，这个是用2代药去联合。 其他的联合HSP90的药（没药不推荐）。 联合化疗，这里它使用克+培美，其实还可以AP+培美。CH+阿瓦可以替换成AP+阿瓦，还可以AP+培美+阿瓦。还可以AP+多西，AP+吉西他滨，等等，方法很多。 联合免疫疗法（这个都是针剂，直接忽略） 联合CDK4/6抑制剂，这个之前没有太多的关注过，不过美国目前有这个试验，LEE011是针对乳腺癌的。 其实还可以联合下游通路的药，如PI3K的BKM120，MEK的6244等等，也可能有效果。 图9：最后的总结，目前要开始研发针对G1202点位的药，ROS1突变的有378，3922和101。其中RXDX101目前正在1期临床，数据太少，敬请期待。 - T. L' K4 X3 h6 ?+ L9 n
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