ALK抑制剂比较+ |9 a) v# w* {% i% X3 Z
1、基本信息
6 K Z8 X9 K1 C0 e5 p% i药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市+ ~1 N/ {$ Y: E/ `# A- W% P
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市, B7 [" T, o7 ~7 Z3 J
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床9 U, S8 u/ J7 K- l- Z& V' J1 k
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市6 p. ^- D, Z& c0 l! F4 y& i& i
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
# t% E4 X. P$ c! s8 ZPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
$ u9 w5 P1 D* t. o% K% o d2、有效率比较. G/ I# |* m3 {8 q1 O$ k
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
" g, ?3 l: c) V, o6 ]. k- PCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
% h4 f. k/ g( E: \8 x. K' R61%(N= 190) 9.8月
# [8 [ |4 k Q9 Y& ]11.2月 无
- {) R0 \5 P6 f# ^7 J8 FAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
1 t- ~7 ^/ x4 k0 G8 vCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强1 t" T* w, l% ^; ?1 m
Alectinib/CH5424802 ALK阳性' X; g7 y4 [6 @9 r2 t3 l+ ~" ?
Crizotinib耐药
7 T6 j0 N% P& H: I& ECrizotinib耐药 93.5%(N= 46)- e* G: o4 Q( H0 @
54.5%(N= 47)
, c) R" f0 @6 z9 X/ t; j, p. K2 B59.5%(N= 37) 12月" ^) R4 o& q" g/ d0 C! p% c
>4月
+ P5 m8 _' y. }- M& v2 c7 F! v5月 强5 k. @* [5 E& z( E5 B! O
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强 k. ~# P; W! @+ g F
注:
+ B) L! X: I' k! O7 ]一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/' [' i* g5 ~8 e' u% L* }
: k' g0 g" H8 l- o: S: g! [! }
6 j4 O8 J* v& `9 _" K* J8 _# P+ d, B3 J+ `8 n! w6 c2 n N
" T, Y8 S0 W6 m* K0 V
: m7 A8 U( V G: s4 D% B% o
/ W3 Z) Z0 _ q! i: v' x+ Q: j9 u; Z% l
& i! z5 q( ^# @/ Z. D. r: T3、副作用比较) J; P6 f) [- Y- S6 ]
(1)Crizotinib/克唑替尼
5 F2 F: ?( {" }7 e- O在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。- ?7 X4 W( W2 Y, N
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。' ?% @% m7 z4 E3 f; S
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
6 x4 Q9 B6 |) j+ p. O(2)AP26113* M3 B, w2 U' [# u
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。1 X+ _, j9 _" S; Z) P9 g; u
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
8 Z$ _* r) S2 c( b* j9 e( u8 k26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
+ w/ W; N4 _! K(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼0 C8 w; M6 a8 l q& o
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
5 I9 }. Q3 ^. G 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
( ?% b; y% Z8 D' q. ]8 x; X 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
6 n3 m: f) u5 U$ a(4)Alectinib/CH54248026 J+ Q0 h$ N2 z1 h+ s
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
! s! n: ]* W! ]# S(5)PF-06463922- D: \& v+ C! l1 Z
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 u: l* V/ p8 Y
4、ALK耐药情况& P- L3 K4 s$ }/ z$ U2 d1 i
9 x. N* O+ H9 f. P
. u9 {1 G5 p! I6 g* H; ]
2 [* j' |4 @- ?# ?* {
8 q( `& o3 ~% I" F: R& d
* c- c" U4 N5 g& [/ m% G5 i( [$ V% h& T* z1 f8 o
' c8 r4 N6 k2 J
[( h+ Q4 r4 N5 Y b0 A5 W; d5、靶点比较6 o" c2 E% {4 Z* n% P/ `9 H/ D
7 P P& Q( m- s' F. a- KALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
) x! _$ I3 T# m( z! @( S: X; X; fL1196M(最常见) × √ √ √ √
! Q5 U6 e O, E" E* yG1269A(较常见) × √ √ √ √
$ t U6 z3 A5 ^" c- OS1206Y × √ √ √ √# q; v8 }3 x! t5 |$ L6 z# \
G1202R × √ × × √: Q4 a( D9 y3 w: g% I' s* l
1151Tins × × × √ √( y4 U" E0 |7 d1 `' z& J0 a
L1152R × √ × √ √& {- ]+ B2 G) _: Z' \* O) r$ i- c
C1156Y × √ √ √ √5 x, N1 F0 @: A7 i8 J0 J0 c a
F1174L √ √ √ √ √
. W0 X: u0 h# d0 }I1171T × √ √ × 缺数据' q9 H- Y( M5 p& H3 P$ ^
V1180L × √ √ × 缺数据9 B8 ^/ w; w# Z9 D5 j' e; ?1 X
ROS1耐药 1 z8 j: p& R/ L4 G9 a
G2032R × × × √ √3 k( ?+ `$ V6 n) z# C% u ~" P; s: O
2 B' i. i$ P: y8 U6 q, O) B
& i0 ~$ d+ @& @- R& S; A. t
6、使用顺序(仅供参考)! A* U9 O9 _; q5 ^
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
+ N7 {* c4 j Y9 D$ q& m' R 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
$ e V% U% f! Z. \ ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
+ T& I) c( a' D7、小结0 a" ^6 \' r X! ]. h
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注* W' O3 a8 t c. l4 a% ?8 ^
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - # [+ w& Q/ |, `# `, U9 v; B! b
AP26113 **** **** ** ****
, V6 l# { `' GCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
+ t; y0 \& g4 M7 K6 Z: M# d/ s3 hAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
z, g) z- b2 j9 C) nPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证1 y' x9 j; P0 I! j* T
|