本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 % U+ R! t# U8 m* f+ B" C( L
& a3 p* |$ |8 ~) i) H6 B" P达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明% |& S% m3 D9 w% t3 \$ o
1简介: U/ D+ t( O1 Y% `5 J+ ?: K/ ?. f& m3 q
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
/ W0 x- C9 X% G& D7 Q8 T1.1分子结构式* P5 x! X3 D3 F
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1.2分子量488.0* _( |& n7 f. S5 W
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O, h& M5 j- A$ v6 K! I! Q
1.4临床药形态 游离碱
: h+ m( j# v$ f$ u1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)- L9 [' Q: \. t9 L: m! A& b
2剂量和给药方法4 z2 \$ H& }9 g5 ~$ |$ \. V3 a# q
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。 h1 h; B) Q9 J2 J% H+ b
3 药代动力学/ Z5 V# W: p0 k, ^1 W
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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( s0 Q, q) O3 D5 M B8 X8 ^4 非小细胞肺癌相关临床试验
/ U+ Q h2 _! Q(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
8 a$ f9 h5 ]* w9 y5 |: k; o: bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=20 B( @8 A8 r! z/ K$ Z h
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
8 }5 D4 F# d4 }: @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=33 A: Q; M0 a5 e9 ]
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)8 ]' ~+ L/ l1 |, y c! Q
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=64 n# L; X! J# U" \+ z
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
: E5 n& m c! L4 H' n2 ]http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14, E5 b/ k+ `7 }. h4 J+ }6 Q$ D
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors/ E2 o, T7 w# g4 p$ }$ `
(1期临床,已结束) b5 H* E3 W5 V8 E6 N: d$ w2 e
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16) L; T6 R' D; h: P
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束) |6 Q5 k, ?9 ?' a, R7 p) n2 o, W
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 $ ]% M. V9 |7 L3 Z0 m" ?9 z% K8 r
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
: Y2 G9 ]+ C$ F. C/ S1 @ `http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
6 t+ V8 ]9 D7 c' O3 r) R" H5 副作用和处理
* B8 w$ t; v7 K$ v W5 o: b- d" q5.1 副作用
t% \3 q5 U- ?; ^& Y   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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7 o8 Y5 P3 E' o2 t0 M: y- X5.2副作用处理. x* V+ i0 y( g- h0 S' A7 I& N
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
2 ?. J$ |6 e' P# [5 I注:易蒙停的使用
5 S( h) Y8 ~* w& v( E& g' p$ _易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
) a4 T/ ~" I) T1 i; B( i( y若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。3 N" @! o4 Y4 ~+ u
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。6 `' i; T5 B& Y: V+ T( {
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
. p" R7 z3 H; H, T% _其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。/ \8 W2 t" g' J- }8 _9 R
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
: j+ J. E1 n7 u8 h9 h轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。& K; k2 S' w# w* j- D6 E- o! h4 k
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
; ^& Z, w0 i* Y& {3 i(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
% P* ~, x7 W- v, G6 E1 L保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。+ a" F- y# U, U3 c( b3 ~
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。0 `3 g @5 k5 y5 |- }
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
- [3 o9 }7 y7 h" \- e' S(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。: O' C/ w `% k9 y6 g. T0 j
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
9 n( r0 j o$ @4 O5 M' x(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
8 ^% s; o4 S1 t5 p8 E% Z(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
/ {4 s- t4 P1 \, T% N) _* m(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。9 m# |/ F; r) d% l. B2 M, {
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
$ a4 V) M& t: o6 R(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
: ?) j# @' u7 L# ]6 v z(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。+ B& B8 q# k. v" R3 |
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。9 a) R9 A/ W% x! e$ B
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
# B; @( _5 ~: c5 T$ {# F6药物相互作用3 ~! l6 X( A2 v4 _
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。& }& |! J+ Q$ n! ^8 o. D
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):- [* L, T& d7 k2 P+ H$ Z( _/ R
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
" w2 Y }, l1 ?, Z- P强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):0 X P' z+ w X2 `# s- ?
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
( [( S% ^% N7 x. l# r& r* p7 临床有效率
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