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靶向药治疗的探索与感悟——谨以此文怀念在靶向药治疗路上舍命探索的小P
2009年，远在英国求学的小P，突发急病，肝上的肿瘤破裂大出血，生命垂危。这时，他才知道自己患上了肝癌，而且已经到了晚期。从那一刻起，我们踏上了苦难的抗癌之路。
患病伊始，我们在国内外各大医院奔走，到处求医问药，追求高大上的治疗，但效果并不理想。后来，我们开始了“自救”行动。通过向医生讨教，恶补抗癌知识，学习借鉴前辈病友的抗癌经验和做法，逐步积累了较丰富的抗癌经验。小P在热心的专业人士指导下，潜心钻研癌症靶向药治疗相关知识，不断寻找并尝试各种靶向药……
如果不是因为患上癌症，进入抗癌圈子，对癌症治疗深入了解，很难理解在现代医疗技术不断进步的今天，还会有“神农尝百草”般的冒险试药行为；还会有那么多病人千方百计寻找非正式的药物服用。
开始用药时，我们不敢用非正版的药物。当时，我们每月花费五万多元购买“索拉非尼”这个药用。
一直以来，肝癌靶向药的药库里只有索拉非尼，这个药价格昂贵，副作用大，有效率低，最近才多了一个瑞戈非尼。这种“缺医少药”的状况，对于我国每年新增几十万例肝癌病例这样庞大的患病群体，显然无法满足病人的治疗用药需要。小P服用“索拉非尼”一段时间，没有看到效果，而且副作用很大。我们向医生求助，医生也表示无奈……于是，我们不得不一方面跟随其他病友尝试已有的非正版药，另一方面在热心的专业人士指导下，小P进入国外靶向药临床试验的网站，着迷般寻找并尝试各种靶向药。在5~6年的时间里，他花费了不少的资金，到处寻找与肝癌相关的药物，并大胆尝试，先后尝试了20多种药物，他也许是至今世上尝试肝癌靶向药最多的人。他在与癌共舞论坛开贴，完整的记录了试药的得与失，成与败。他从尝试靶向药中获益，远远打破了医生给他预判的生命长度。但无休止的试药也给他带来了很大痛苦和伤害。他用被癌症折磨得虚弱的身体率先试出的几个有效率高、副作用小的肝癌靶向药和用药方案，成为了当前肝癌晚期病人的主流用药，惠及了不少病友，也逐步得到了专业医生的认可。
为了秉承小P乐于分享、热心助人的精神，回顾试药经历，我们总结出试用靶向药的心得体会，和病友们交流。（郑重声明：我们不是专业医生，有关用药的文字表述只是我们的用药体会，不作为指导其他病人用药建议，如有人简单模仿，责任自负）
一：先正版，后非正版
肝癌的靶向药基本上都是通过抗血管生成，抑制VEGFR（血管内皮生长因子受体）为主来达到控制病情的目的。在多种肝癌临床用药中，虽然没有明确的用药次序。但我们坚持认为：开始用药应当在专业医生的指导下，和有经验的病友充分交流，服用正版的靶向药。因为正版药通过规范的临床试验、疗效确切、用药安全。当正版药耐药或无效时，才考虑尝试非正版药。目前，满城尽是7080，一些病友一开始就用7080，这样的想法和做法是可以理解的。因为7080有效率高，副作用小，YL版费用低，自然会吸引缺乏用药经验的病友争先使用。但我们认为：这样用药不够妥当。一：一开始就用药力强、有效率高的药，耐药后，用药的空间就变小了，不利于与癌长期作战。二：一开始就用非正版，对出现的副作用和用药风险没有相应的经验应对。
二：先单用，后联合
开始用药时，癌细胞也许还没有那么凶狠、狡猾。靶点的变异也不会那么复杂，用一种靶向药就能较好控制病情。因此，我们认为:先单用药，在身体条件允许的情况下，逐个靶向药尝试，掌握每种药的效果，做到心中有数。我们了解到:肝癌病人用药个体差异很大，几乎每一种药都会有长期有效的‘’幸运儿’’。有用多吉美几年稳定地控制病情；有用瑞戈非尼一年多还不耐药;有用阿西替尼、T药维持一年多有效…总之，什么药对自己有效要试了才知道。当然，开始先用有效率高的药是对的。若单药都耐药或者无效时，才考虑联合用药。
目前，大多数的专业人士不太认同靶向药的联合使用。一些抗癌前辈对联合用药也有不同意见。理由是：一，临床上肝癌靶向药没有联合用药的试验，也就是联合用药没有临床依据；二、联合用药，2种以上的药物同时服用，可能产生拮抗作用；三、靶向药本来副作用就大，联合用药副作用更大，如果因此而减量联用，药物达不到治疗的有效浓度，可能造成本身有效的药物变得无效；四、两种以上药物同时使用，如果耐药，一下子就是几个药物耐药，用药空间变小；五、两种以上药物同时使用费用多，抗癌成本加大……
对于联合用药，我们是从抗结核用药得到启发的。抗结核药中，我无论是异烟肼、利福平，还是乙胺丁醇，每个药杀灭结核菌都是非常有效的。但单用都很快耐药，只有组成了3联、4联用药，才能彻底治愈结核病。
怎么联合用药？不是简单的把几个药同时服用就会收到效果。我们认为联合用药应当把握以下原则：一、尽可能减少靶点重叠，以发挥更广谱的抗癌作用；、二、避免严重的副作用叠加，减少对身体的伤害，如果能找到副作用对冲的更好。
我们开始联合用药较早，当时没有什么经验可以借鉴。唯有对各类靶向药的靶点分布、药理、副作用等要素进行研究分析。我们首先尝试：瑞戈非尼联合雷利度胺(当时还没有7080)。依据是：瑞戈非尼是以抑制VEGFR（血管内皮生长因子受体）为主的药（同时还有其他靶点），而雷利度胺是以抑制VEGF（血管内皮生长因子）为主的药，同时还有免疫调节、作用于肿瘤微环境等功效。两药联合，两边（因子和因子受体）夹击癌细胞，而且雷利度胺便秘的副作用可以对冲瑞戈非尼腹泻的副作用，效果应该值得期待。使用后效果果然令我们惊喜!之后，我们又尝试7080、XL184、阿西替尼、舒尼替尼等药物联合雷利，都取得了较好的疗效。
瑞戈非尼、7080、阿西替尼等联合184也是一个有效率较高的组合，当初我们联合184的依据是：184作用的主要点位是VEGFR2，而这个靶点是抑制肝癌的主要位点，瑞戈非尼、7080等联合184可以起到对重要点位加量增效作用。此外，184还有met靶点，联合用药增加了靶点覆盖的广度。实践证明，联合用药是提高疗效，延长有效期的有效办法，值得积极探讨尝试。但现在有些人急功近利，一上来就联合用药，这样不利于打持久战!!!
三、先“本药”后“借药”
我自定义的肝癌‘’本药”，就是肝癌上市和有三期临床的靶向药。肝癌病友开始用药，应当老老实实去用“本药”。因为本药通过专业研究和规范的临床试验。而不应该道听途说，或者依靠着所谓的基因检测，去用一些不靠谱的药。我跟踪过几例基因检测mToR高表达的肝癌病友，他们或按基因检测报告推荐，或听从某医生建议。用依维莫司，但没有一个有效。也有一些做免疫组化EGFR强阳（3+），单用E靶点的靶向药，但也没有看到好效果。
当“本药”都耐药后，可以考虑“借药”。所谓的“借药”就是跨癌种用药。一位资深的肿瘤医生和我们说过：肝肾同源，肾癌的药大多数适合肝癌。事实上，多吉美、7080这些药都是首先在肾癌上使用，再开展肝的临床。因此，肝癌也可以尝试肾癌靶向药，如阿西替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、T药等在肝癌中都有不错表现。但不可以乱“借药”，没有可信的依据、没有确切有效病例的药不可乱试！
四、间歇用药与用药时机的把握
有一种观点：吃上靶向药，就再不能停药。发出了“开弓没有回头箭”的悲叹!总担心一旦停药就会招致癌细胞的疯狂反扑。最近我看了一些权威资料和临床报道。情况并非如此。间歇给药，反而会获得更长的生存期，更好的生活质量。举三个典型例子：病例一：肝癌患者，通过靶向药、靶向药联合PD1。AFP从1000多，降到1左右，并且保持了较长时间的稳定。体内也没有看到有活动性病灶。他还是坚持用靶向药，想把体内的癌细胞赶尽杀绝，但最近AFP还是反弹了；病例二：肝癌患者，通过靶向药，把AFP打到了正常范围内，我让他停药，待AFP上升20%左右，再用药。这个病友使用间歇给药的做法，来来回回与癌细胞拉锯战，结果维持了较长的有效期，生活质量也很好。病例三：肝癌患者，肝移植术后，AFP一个月内回到正常，医生让他做了6次预防性化疗，结果身体术后得不到休养生息，生活质量差，移植术后不到半年，癌细胞大面积复发转移。
通过这些病例，我体会到：治疗或用药有效，虽然病情受到控制，但身体也因为副作用受到伤害。适时停药，让身体状态恢复，免疫系统回升，有利于下一步的治疗和用药。如果不顾身体是否耐受，不按用药疗程规范，连续不间断给药，一方面会是身体受到更大的伤害，甚至出现一些不可逆的损伤；另一方面癌细胞在穷追猛打之下，有可能会变得更加凶狠、狡猾，或者是到处乱窜。有报道把癌细胞形象地比喻为坏孩子，坏孩子逼疯了只会变得更坏……
因此，通过治疗和用药，AFP回到正常值，体内没活动性病灶，更是要果断停药。什么预防性用药，预防性化疗，对于肝癌，是弊大于利的做法。有资料报道：癌细胞在休眠期，什么药物对他都难以奏效，连毒杀细胞的化疗药都可以躲避，抗血管生成的靶向药更不会起作用。
如何评价抗癌用药效果?临床上评价一次治疗或用药疗效，时间上都是以月为计算位单，或者按用药疗程。但现在草根们试药，把抗癌治疗当着感冒看待，用药五天、七天，就查血，发现肿标不降就认为用药无效，焦急地想着换药。这是抗癌不应有的急功近利态度!要想真正与癌共舞，就应该充分认识与癌抗争的长期性，艰巨性。我们过去也犯过许多急躁的错误…要减少犯错，需要认真学习抗癌知识，善于总结自身的治疗用药情况，虚心和靠谱的抗癌前辈交流。
五、关于靶向药与PD1
PD1无疑是肿瘤治疗革命性的新药。PD1问世，肿瘤病人视他为救命、重生的神药。随着PD1的推广应用，人们从狂热慢慢回归到理性。
PD1刚推出，有一种权威观点：使用PD1不宜联合用靶向药。理由是：靶向药对血管有抑制作用，会阻碍PD1进入病灶，杀灭癌细胞…这么深奥的问题我弄不明白。但我研究过贝伐单抗联合化疗药的原理。贝伐单抗是抗VEGF的单抗靶向药。其可以清扫肿瘤周围杂乱无章的新生血管，改善血管通透性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取。同理，PD1联合靶向药也应有类似的作用。事实上，几例接近CR的肝癌病例，都是PD1联合靶向药。因此，我坚持认为：肝癌晚期治疗。只要靶向药有效或者曾经有效过，无论做什么治疗，都不要轻意放弃靶向药，除非身体不能耐受。
六：肝移植复发病人路在何方
肝癌肝移植术后，一旦复发，抗癌之路将会非常艰难。因为移植术后复发，基本上都是多发、到处转移，而且最有希望的免疫类治疗之路被封闭。仅靠手术，介入、消融、放疗等难以解决问题。当前，在众多病友前赴后继的努力下，通过不断尝试各种靶向药，肝移复发转移的病友取得了较好的疗效。我们深深的体会到：靶向药是目前肝癌肝移植术后复发病人最重要、也是最有效的治疗方法。同时，一些有希望的新疗法也相继问世：如新加坡国立大学与中山三院联合开展的TCR-T临床试验，专门针对肝移植复发的病人，临床试验的阳光雨露首次洒向了移植人；CFDA批准了JX594溶瘤病毒进入肝癌三期临床，又一项移植人新希望出现……
我相信:移植病人坚持以靶向药治疗为基础，适时适度局部治疗。通过饮食、运动、心理调适等综合办法，格外呵护体质，积极关注并大胆尝试新的医疗成果，就一定能走出一条重生之路！
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