瓶子 发表于 2018-12-10 11:02:36

2018:"AP+爱必妥"方案使用状况的观察(平藩兄整理)

背景
   9291耐药,是因为产生了新的基因突变,如果将这些新突变分类,"三重顺式"(EGFR+T790M+C797S)在其中所占的比例最大,患者最多。但至今为止,世界最前沿的医学研究者们仍没有找到应对这一突变的有效办法。
         2017年6月,@糖糖根据她妈妈的病情,首次将"AP+爱必妥"方案用于人体,有效地抑制了"三重顺式"突变引起的肿瘤进展,至今已有一年又六个月,这期间,该方案一直是她妈妈用来控制病情的主要手段。
      2018年1月,@雅颖第二个采用了这一方案,由于她本人是患者,有亲身的体感,对其中AP用量作了大幅提高的尝试,对爱必妥的药效周期也进行了新的探索,加上补充了操作过程中针对副作用的相应对策,使这一方案的疗效和用法进一步明了。
         2017年11月和2018年4月,"与癌共舞"论坛分别对糖糖和雅颖的尝试进行了详细报道,该方案开始在草根圈传播。

观察
      糖糖的妈妈和雅颖用"AP+爱必妥"应对"三重顺式"突变的过程虽充满了探索,但结果堪称完美,用她们自己的话说,如果没有这一方案,生命之征可能早已结束。而另一方面,每年9291耐药的病友不计其数,其中被基因检测证实是"三重顺式"突变的草根患者,依比例计应不会少于千位数。按理说,由于她们俩的成功,这一方案的尝试在2018年会形成一股小小的潮流,因为除此之外,带有这一突变的患者并没有其他更多更好的路可走。
       但这个潮流并没有出现。继她们之后,实际采用了这一方案的应不会超过二三十人,我的信息碰触到的只有十几位,且其中的一部分,还仅仅只是用了AP,没上爱必妥。

在观察的病友中,有几位颇有代表性。
    ① 冬季小雨   丈夫是患者
      病历简述
   2012年12月确诊肺腺四期,19外显子突变。原发灶在左肺,大小5.3×2.8×2.9cm,肋骨4和6被蚀断,腰椎2被蚀空,胸椎1有转移,右侧锁骨上窝、纵隔及左侧肺门有转移。
      4个月的化疗,8个月的特罗凯,外加对付骨转的伊班膦酸钠,原发灶几乎完全消失和钙化,骨部稳定。
      2015年9月多发脑转,做全脑放疗,改服9291,有效。
      一年后9291出现耐药迹象,肺部缓慢进展,同时伴有走路不稳、重影、面瘫等脑转复发症状。
      2018年4月,基因检测显示三重顺式突变。着手尝试"AP+爱必妥"。此时距初诊5年又4个月,原发灶尺寸3.16×2.95cm,脑部靠9291、特罗凯、3759、贝伐等轮换用药,维持治疗。
试药过程
第一个疗程:
         AP爬坡,90mg/7天+120mg/4天+150mg/4天。其间为了防止AP引起过敏性炎症,每天服用地塞米松(0.75mg×3)。爬坡的作用主要有两个,一是自测患者个体因素会不会因AP引起间质性肺炎,虽然比例很小,但这是该药有可能产生的严重副作用之一。二是在血液中逐渐积累药物浓度。
       小雨完全理解这一过程的意图,从第16天起,AP加量到180mg,同时打了第一针爱必妥。
      然后AP继续爬坡,180mg维持了7天,随之将量提升到200mg,一周后再加到230mg,在这个剂量上果断打了第二针爱必妥,干净利落地完成了该方案的第一个疗程。
       从上面的操作我们可以看到,刚好一个月,AP从90mg稳步提升到了230mg,并间隔15天进行了两次标准量(400mg/次)的爱必妥注射。这是从糖糖到雅颖从实战中总结出的"草根指南"式用法,小雨按"规范"执行得几乎一步不差。
         但半个月后的CT虽没有让人大跌眼镜,却也没有得到期望的效果,3.46×2.94cm,原发灶不但没缩小,反而略为增大了。
中场换药:
          主治医生像排球比赛的裁判,这时做了个暂停的手势,建议撤下该方案,上白蛋白紫彬醇。
          化疗打了四次,共二个疗程,CT的结果是3.58×3.04cm,原发灶继续进展,而且血相中几个关键的免疫指标被狠狠地扣到了地板上,久久恢复不过来。
第二个疗程:
         小雨在没有任何退路的情况下,再次选择了"AP+爱必妥"。记得雅颖用AP的剂量曾达到过280mg/天,故她从第一天开始,AP直接就挺到了260mg,爱必妥同一天滴注,15天后再用爱必妥时,更是将AP的量加到了290mg。以前AP量小,腹泻的副作用用思密达就能缓解,现在必须加上半夏泻心汤才勉强管得住。
      又是半个月后的CT,结果显示为2.99×2.55cm,病灶的体积缩减了三分之一!
      "窃喜!爱必妥有效。大半年原发灶持续增长,现在终于找到了有效的方案。"小雨在长长的治疗帖上记下了让她无比欣慰的一笔。
补充说明
          这是个十分完整的案例,在关键的节点上无一遗漏地都做了CT,这样我们可以清晰地通过数据观察到"AP+爱必妥"对肺部的疗效变化。
          在真实的过程中,小雨的确没有办法像其他病友那样,利用体感和CEA来作辅助判断。因为这方案对脑部她没看到任何抑制作用,几乎完全不入脑。而恰恰也是这一阶段,患者在脑部与肿瘤进行的厮杀比肺部更加惨烈,9291加到了200mg,特罗凯脉冲式等非常规的手段在轮番上阵,体感和CEA更随它们的变化而起伏,但这些应付脑转的药物此时对"三重顺式"又没起到任何作用。小雨感觉自己仿佛同时奔赴在两个独立的战场,打的是两场完全不相关联的战役。

            

瓶子 发表于 2018-12-10 11:07:39

② 礁岛父亲是患者/b]
这个案例与小雨家不尽相同,从确诊至今,礁岛的父亲体内一直没有实体瘤,无法用CT来监测药效,但胸水量、体感以及CEA指标却能很敏锐地反映出病情的变化。
基因突变最初也只有E19。
       首先服易瑞莎,耐药后用过培美+顺铂,PD1,易瑞莎+克唑替尼,多西他赛+贝伐,9291+克唑替尼。直至9291耐药,胸水量不断上涨,体感极其难受。
       2018年初再次检测基因,发现已有"三重顺式"突变。
       4月份开始试用"AP+爱必妥"。在用这方案之前的近五年,一直没有脑转。
    礁岛家AP的量也是从90mg/天开始爬坡的,单药逐步加量,一个月内拉升到280mg/天,但症状没有任何改善,病情仍持续恶化。礁岛在半年后回顾这一过程时,认为仅靠AP是不能起效的,至少他们家是这样。一个月后,在AP280mg这个量上打了第一针爱必妥。
       打到第三针时,体感已有明显好转,胸水量也降下来不少,到两个月后甚至可以用"轻松自如"来形容了。但令人费解的是,CEA以前一直在低位徘徊,近来却不断暴涨,每个月的增幅都在翻着翻地往上窜,从最初的15,四个月不到,就攀升到了138。
      还有一状况,说来啼笑皆非,一针400mg的爱必妥,像安装了生物钟式的,只管十天,到点必下班。九天之前整个人一定妥妥的倍儿棒,第十一天肯定萎,处在这之间的第十天,神情就介于棒与萎之间,相当于下班之前还得伸个懒腰打个呵欠。故后来礁岛只能无奈地把爱必妥的滴注周期,从每月两次改成了每月三次,间隔从十五天改为十天,每次的剂量不变,仍旧维持400mg。
      攀上高枝的CEA终于在8月份露出了狰狞面目,脑膜转,且进展快速。这再一次说明"AP+爱必妥"对脑转几乎没有抑制作用。礁岛另加160mg/天的大剂量9291应对,狂躁、呕吐、虚幻、昏迷、东倒西歪的症状在一周后基本得到控制,目前这种一个管肺一个管脑的联药方式仍在进行之中。

③ 伽鸣   母亲是患者
          伽鸣家是十月份才上的"AP+爱必妥"。也许对这方案的报导已有所了解,AP的剂量没有任何踌躇地也选择了从90mg开始。
            在半个月的爬坡期,他小窗过我,询问打了爱必妥后多久会起效。交流中我知道他妈妈是八月份用血液做的基因检测,不是顺式,而是"三重反式"突变。我问反式为什么也用这方案?他说试过了9291+易和特,没效,但妈妈的病情已很严重,恐怕再拖就会失去所有机会,直觉告诉他,妈妈的突变中应该有顺式,故盲闯。
            我不太能感知什么叫直觉,但也没劝阻他。因为想起之前看过吴一龙小组的一篇报道,讲的是他们随机采集的一个C797S突变样本,样本量有几十人,其中仅有一例三重反式突变,其他都是顺式,可见反式少之又少。而且奇怪的是,两个月后这一例反式突变患者,再测基因时,也成了顺式。
         一个半月后,伽鸣有了反馈,他认为有效。
          我问:"你家AP现在是用多大剂量?"
          他复:"220mg"
         我问:"有效是根据什么判断的?CT、CEA、体感?"
          他复:"CEA早已1500+,无法判断。除肺部外,妈妈还同时存在脑转、肝转、腹膜转、肠系膜及网膜转,CT显示这一个多月是稳定,我主要是根据体感和用药量来判断的。以前每天要打四支氢酮(注:止痛药品),现在每天只要打一支,气喘有改善,浮肿消失了,发烧也退了。"
         十一月份他妈妈又做了一次基因检测,这次突变的基因中,顺式、反式都有。


         雅颖和糖糖妈妈的情况之前已作过报导,不再赘述,这里仅续补几点她们近期的状况。
         雅颖在用"AP+爱必妥"之前,"减量吉西他滨+贝伐"的化疗方案用过9次之多,在她的治疗中虽已呈强弩之末,却并没完全耐药。但最近一年,她基本上搁置了吉西,专情于爱必妥,且一直有效。当然,每个月也会有一搭没一搭地零星吃个十天八天9291,用以制衡以前就有的脑转。
         礁岛家体验出的爱必妥"十天工作制",雅颖和糖糖都深有同感,可见这绝不是哪一家个体原因形成的专利,且两人都依自己的方式作了相应处置。
         雅颖天天都很忙,忙着出游,忙着见朋友,忙着绣十字绣,忙着宣讲怎样使用止痛药。她也分明地体验到了一针400mg的爱必妥只能管十天,到点就必会骨头痛背痛并伴有各种不舒服,但就是永远记不住今天距第十天还有多久。也懒得记,痛了就用芬太尼和即释片对付几天,再接着续下一个十天。至于AP的量,有时280mg,有时260mg,有时230mg,甚至有时180mg或者干脆停几天,人到了一种忘我的境界,就喜欢任性,跟着感觉走。(值得一提的是,在十月份,有差不多整整一个月的时间,她仅仅只靠9291,没有吉西他滨,没有止痛药,没有AP和爱必妥,体感却很好。只是后来得寸进尺,想试试曾对她有大恩的4002是否也同时复敏,结果把事情搞砸了,只好又回到AP+爱必妥。)
         糖糖则试出了另一种方法,仍是15天打一次爱必妥,但剂量增加到600mg,算下来一个月的用量与礁岛家差不多,都是1200mg,效果也管用。至于说为什么以前一个月只要400mg打两次即可,现在非得每次600mg才能顶得住?糖糖在心里对自己的解释是,这方案用久了和其他靶向药无异,也会缓慢耐药。
          2018年让糖糖家倍被煎熬的是4月份的核磁检测出她妈妈新增多发脑转,从前面的案例中我们已一次又一次地知道,应对或预防脑转与"AP+爱必妥"方案是两条完全没有交点的平行线。与小雨一样,大半年时间,糖糖同时拚搏在两个看似完全不相干的战场上。

瓶子 发表于 2018-12-10 11:17:37

瓶子 发表于 2018-12-10 11:07
② 礁岛父亲是患者/b]
这个案例与小雨家不尽相同,从确诊至今,礁岛的父亲体内一直没有实体瘤,无法用CT ...


附:一个陷阱
          在观察2018年"AP+爱必妥"的使用情况的过程中,也发现一部分患者或家属对这一方案的关键点存有误解,导致在操作中出现严重偏差,掉入到了一个错误判断药效的陷阱里。
          现借此文对这一现象试加分析,以供大家参考。
          陷阱:先用AP,如果略有好转,证明患者适用这一方案,这时再加爱必妥增效;若没有好转迹象,证明患者不适合这一方案,也就没必要再联爱必妥了。
         持有这一观点的人似乎在逐渐增多,一些科普文章也把单药AP封为应对三重顺式突变的神药,起着推波助澜的作用。

      这一年中,仅我所知,已有好几位患者是按照这种陷阱里的思维在试药,但AP之后无一人是见效了的,后来他们也确实没有再联爱必妥。


      虽然构成这一陷井有一些客观的因素,比如爱必妥太贵,购买渠道不通畅等,但不排除主要的原因,可能最初还是来自于我一年前对糖糖家的那篇报道。
       糖糖是第一个吃螃蟹的人,一切都在摸着石头过河,幸运的是最初两个月用"AP+易瑞沙"和"AP+9291",让她妈妈从生命垂危中转成为能半自理的状态。但为什么之后的患者都没有这样的效果呢?
       另一次是有关AP26113的。这款药主要用来应对ALK/EGFR双突变,事实上它对单纯的EGFR突变,效果远远要比易瑞莎和9291逊色得多。发表在《Nature》上的这篇文献却表明,一个意外的发现是,唯有针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变,AP26113单药的抑制力是9291的13倍,更是易瑞莎的58倍,而且它与爱必妥联用时,效力又可再提高3倍。
       这也是报道糖糖家那篇文章中的一段文字,只是相对于糖糖妈妈第一次用AP的描述,相对于有人物,有情绪,有起死回生的故事,这段文字显得过于枯燥、过于学术,认真去留意它的人恐怕寥寥无几。其实,正是这一段,才是"AP+爱必妥"方案的基石,之后开拓者们的种种以身试药,都源于其中那些看似不起眼的数据。
现在我想再试图把这段文字解释得更通俗些。

          今天我们已经试出了这方案的"草根标准剂量"是:AP(230mg)+爱必妥(400mg)。这段文字中说:"(AP)与爱必妥联用时,效力又可再提高3倍。"
          也许有人会说,对呀,这句话本身第一层意思就说明了AP单药对"三重顺式"突变是有效的,第二层意思更是证明了爱必妥在其中只是起增效作用,这样的理解有什么错误吗?

         我们不妨打个比喻,大家都知道9291的标准剂量是80mg,减掉3倍的提高量,也就是除以4,等于20mg。如果一个三重顺式突变的患者每天仅仅只服用230mg的AP,而不联用爱必妥,就相当于一个T790M突变的病人每天仅仅只服用20mg的9291!这是你的本意吗?试问,今天有谁在服用20mg的9291?有谁会根据20mg的9291来决定它是否对T790M突变的患者有效还是没效?
         而只用AP不联爱必妥的患者或家属正在做的就是这样的事,正掉在这样的一个陷井里不能自拔。

         当年9291在日本上市前做三期临床试验时,曾按用药剂量将T790M突变的受试患者分为20mg、40mg、80mg、120mg四个组,希望在药物的安全性和有效性上作最后的测试,以确定上市后的标准剂量。试验证明2%的人在20mg的剂量上能见到弱效,98%的人是看不到效果的。而73%的人在80mg的剂量上能明显看到肿瘤尺寸稳定或缩小。

          糖糖家是一个案例,确实用相当于1/4的标准剂量拿掉了压在她妈妈身上的最后一根稻草,这样的个案也可能只有2%左右,而她妈妈真正的缓解还是爱必妥加了400mg/次之后,而且随着时间的推移,爱必妥的量已加到了600mg/次。

         不知这样的分析和说明能否减少些歧义,填平这陷井?

@平藩 案例分享:
病友潘女士,49岁。2014年2月检查发现,21号突变,3B期。先后用过化疗(2期)、易瑞沙(18个月)、阿法替尼(15个月)、9291(15个月)、放疗(脑部)、280+9291(8个月)、化疗(2期)。
第二次化疗无效后,考虑到穿刺检查有EGFR扩增,8月底尝试AP+爱必妥,AP从90mg爬坡到180mg,第一次即有很好效果,体感、CT、CEA均同步出现好转,咳嗽逐步减轻,CT显示肺部肿瘤缩小,CEA下降明显。
2周后停AP,换9291剂量120mg,主要考虑脑部转移灶有扩大。直到现在,爱必妥已经6次,最近2次间隔调整到3周,CEA仍在下降。脑部病灶得到缓解,现在稳定。因此,可视为爱必妥+9291有效,如果不考虑脑部,爱必妥单独有效。
值得提到的是,副作用皮疹特别严重,先是面部,后扩展到前胸、后备、四肢,属于重度皮肤毒性。现在釆用红霉素软膏、立元堂小乳膏处理,面部、后备基本好转,前胸、胳膊好转中,双腿还在扩大,可视为中度。根据一位专家朋友评价,统计数据显示爱必妥效果与副作用似乎正相关。
以上,供病友分享。

利未家的摩西 发表于 2018-12-10 13:10:22

这种方案是只对19突变后的三联突变有效买了?

hsriver 发表于 2018-12-10 13:12:11

瓶子 发表于 2018-12-10 11:17
附:一个陷阱
          在观察2018年"AP+爱必妥"的使用情况的过程中,也发现一部分患者或家属对 ...

非常实用的案例,谢谢

追风者 发表于 2018-12-10 14:26:33

至少是一种选择和机会,楼主

康来 发表于 2018-12-10 15:52:49

本帖最后由 康来 于 2018-12-10 18:49 编辑

感谢楼主总结的珍贵的资料。

AP本身是入脑的,可惜这个方案对脑转没有作用,可能没有爱必妥增效,AP入脑后还不足以克制脑转,或脑转的异质性不是顺式的。

从冬季小雨和樵岛家的例子看到二点很值得重视:
1. 9291在肺部耐药后,在脑部还是有效的,这可能是异质性。
2.AP+爱必妥对肺部有效,但对脑部是无效的。因为AP是入脑的,而且都用到了230或更高的剂量,而9291在脑部仍能起作用。这说明在肺部9291耐药三重顺式出现的情况下,AP单药在高剂量下在脑部对三重顺式无效,也对EGFR或T790M效果不佳。(脑部基因状态不明)

完美夏天 发表于 2018-12-10 21:50:42

sunface 发表于 2018-12-10 23:07:07

正需要这样的案例,楼主太伟大了。我家21突变加t790m加反式c797s,现在92联特罗凯勉强维持,迟早要走ap这条路的。原来看到三重突变的egfr只有19,这次21突变加三重,如果ap加爱必妥有效,对我家就是天大好消息!

冰清 发表于 2018-12-11 18:55:33

谢谢分享
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