癌症为何复发、转移？都是因为它——肿瘤干细胞

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有很多人通过手术、化疗、放疗等治疗手段控制住肿瘤的生长，甚至检测不到癌细胞，达到“治愈”。然而过了半年一年，癌症复发了，转移了。

网络上有些文章将其归结为癌症体质、免疫力低下、心态不好、饮食结构复杂等笼统不具体的原因。

实际上，肿瘤的发展、转移和复发，都离不开一种关键的细胞——肿瘤干细胞。

肿瘤干细胞对肿瘤的存活、增殖、转移及复发有着重要作用。从本质上讲，肿瘤干细胞通过自我更新和无限增殖维持着肿瘤细胞群的生命

肿瘤干细胞的运动和迁徙能力又使肿瘤细胞的转移成为可能。肿瘤干细胞可以长时间处于休眠状态并具有多种耐药分子而对杀伤肿瘤细胞的外界理化因素不敏感。

因此肿瘤往往在常规肿瘤治疗方法消灭大部分普通肿瘤细胞后一段时间复发。

癌细胞本身不就可以无限增殖，怎么又出来个肿瘤干细胞呢？

假说
传统观念认为，肿瘤是由体细胞突变而成，每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。随着科学的发展与医学的进步，科学家们发现并非所有肿瘤细胞都能无限制地增殖，只有极少的肿瘤细胞具有自动再生，增殖和诱导肿瘤形成的能力。

于是，科学家们提出一种假说：肿瘤干细胞假说。

这种假说认为只要存在肿瘤干细胞，肿瘤就不可能治愈。所以，肿瘤治疗的焦点是杀伤肿瘤干细胞。但是肿瘤干细胞常处于静止状态，只是在增殖时才开始快速分裂产生子细胞，这导致了传统癌症治疗方法效果欠佳，而且导致了肿瘤复发和转移。

做个比喻，给大家做个参考：

肿瘤干细胞就是蜂巢中的蜂后，能够源源不断地产下工蜂（肿瘤细胞子代），并扩大蜂巢的大小（肿瘤生长），也能够产下下一任蜂后（肿瘤干细胞）。

产下的工蜂会为蜂巢竭尽全力，收集、掠夺营养物资，但是并不能产生后代（多数肿瘤细胞无法增殖）。

如果摧毁了蜂巢但是没有杀死蜂后，那么蜂后就会重新建立蜂巢，孕育子代，这就是肿瘤的复发。

当下一代蜂后离开巢穴，在另一片树林建立新的蜂巢，就是肿瘤的转移过程。

发现
1961年Southam、Brunschwig的研究以及1963年Bruce的研究，初步证明并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力，肿瘤组织中的大部分细胞可能来自其中一些具有干细胞性质的亚细胞群，即肿瘤干细胞。

在1997年，John与 Bonnet首次在白血病中鉴定出肿瘤干细胞，这是在肿瘤干细胞研究领域的一大突破。

2001 年，Reya在 Nature 上发表文章提出当代肿瘤干细胞学说。

2003 年，Al-Hajj首次从实体瘤组织中分离纯化肿瘤干细胞。他们将乳腺癌病理组织标本制成单细胞悬液，筛选出一些特殊的癌细胞（肿瘤干细胞），发现这类细胞在小鼠中能够持续地形成肿瘤，并有很强的致瘤性。

研究表明，200 个这样的癌细胞便可在受体小鼠体内形成移植瘤。而在相同的培养时间内，1 万个非特殊的乳腺癌细胞并不能形成肿瘤。

这种肿瘤干细胞在数量上只占整个乳腺肿瘤细胞的 2%，但其致瘤的能力至少是其他肿瘤细胞的 50 倍。

至此，在血液系统与实体瘤都发现这样一种数量稀少但致瘤性极强的肿瘤干细胞。随后几年内，脑瘤、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等肿瘤中均发现了肿瘤干细胞，奠定了肿瘤干细胞理论的研究基础。

2018年来自宾夕法尼亚大学医学院的J. Joseph Melenhorst和免疫治疗学大牛Carl H. June团队，在顶级期刊《自然医学》上发表了一个令人震惊的CAR-T细胞治疗后复发的临床案例。这个研究直接证实了人体存在肿瘤干细胞的假说。

在给一名身患复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的患者生产CAR-T细胞时，那个本该加到T细胞上的CAR（嵌合抗原受体），意外地被加到患者癌变的B细胞上，形成了“CAR-癌细胞”。

加到癌细胞上的CAR会让CAR-T细胞失去了识别癌细胞的靶标。这名患者在接受CAR-T治疗的261天之后，由于“CAR-癌细胞”大量增殖，癌症复发；最终死于与白血病相关的并发症。

CAR基因序列在癌变B细胞中插入的位置

研究人员发现导致患者死亡的CAR-癌细胞，都来自于同一个被编辑的癌细胞，一个超级癌细胞就足以导致患者的复发和死亡

由此看来，癌症的发展、转移都是因为肿瘤干细胞，那么消灭肿瘤干细胞，是不是意味着就可以治愈癌症了呢？

6 x! t& T9 d# \有希望，但很困难。

阻碍
数量稀少
肿瘤干细胞在肿瘤组织中存在比例很小（小于5%），现有的手段基本不可能在人体的肿瘤组织中筛查到肿瘤干细胞。

有的时候做病理穿刺会取不到肿瘤细胞，即便取到了，做基因检测也可能会有假阴性、假阳性。更不用说，数量稀少的肿瘤干细胞了。

缺少特异性靶点
靶向药物治疗在癌症治疗中大放异彩，是因为药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

例如，吉非替尼（易瑞沙）会特异性阻断EGFR的传导通路，从而达到抗肿瘤治疗的目的。

但目前经实验鉴定出的肿瘤干细胞表面标记还十分有限，甚至正常细胞也表达这些表面抗原，难以区分正常细胞与肿瘤干细胞。

在实际应用中，通过分析细胞表面标记来鉴定肿瘤干细胞的方法太过复杂，所以利用携带药物的抗体靶向特殊表面标记存在很大的困难。

肿瘤微环境复杂
肿瘤干细胞与周围微环境之间有着千丝万缕的联系，受众多细胞因子、配体的调控，以及各种类型细胞的支持，以保持其在肿瘤组织中自我更新的特性。

研究人员希望通过靶向调控肿瘤干细胞的微环境，使其丧失自我更新的功能，进而切断肿瘤发展的源泉。

然而，微环境对肿瘤干细胞的调控机制十分复杂，我们知之甚少。

其次，肿瘤干细胞微环境与普通的干细胞微环境相似，肿瘤干细胞可用很多方法去逃避治疗，比如躲藏在缺氧、缺乏血管的环境中，这样药物就不能有效的运输到肿瘤所在的位置。

所以，现在要完全分离肿瘤干细胞还是不可能的。
未来的挑战包括如何提高靶向作用肿瘤干细胞的特异性和准确性，同时避免伤害正常组织干细胞，并且制定肿瘤干细胞的药物输送和保留新策略。我们期待着这一天的来临。