本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 : b, C$ q6 t9 |; [; Y) _7 v
5 g3 ?5 _/ F% y9 ]* Q+ C9 S+ P达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明( Y- w. u$ i# ] {+ g* D7 k1 V
1简介2 q+ L) e7 ?6 d( p9 }7 U/ k( _* @, u+ ^
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。3 _* J# `: c- V+ }0 E
1.1分子结构式
; i. _9 W, u. A: G9 b! t6 G4 A8 o
$ G* W* R4 i! M3 S. E8 w1.2分子量488.0
+ z+ Y4 s1 L. p1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
: ?. ^+ `3 e5 z! E1.4临床药形态 游离碱! B D( o, F$ j8 p2 z, o
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
7 ^7 }& k3 b, C' I" o8 _, H2剂量和给药方法! }# X4 x2 Q' S
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。0 Q' W0 v# d" l0 U+ p
3 药代动力学) B$ G. e- @* }
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。6 N! M a# m/ S. s8 X
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
X" y( D9 G0 T4 R! b) S（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
- [: _$ Y7 H: S( F5 Thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=29 v7 Z7 h9 S/ T% E5 S
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）& U& f( e; A# T& `( c
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
: c6 @8 [; L0 g( u0 \/ }（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
. w. e) F8 n& h$ _" U0 r8 L) g# w5 Ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=60 ]# ~8 m/ X: E
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）4 J% o2 ~9 c6 v* d; O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=145 o; B: g' F% m( p: ], m, y [
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
( ? k, I: V& p% J$ o8 z; V5 M（1期临床，已结束）
2 [! y) V1 s/ _3 B! F# `; @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16) y. P: ?3 D2 ]
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
, | d) G5 }, }7 ` t0 Whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 $ b6 k, b+ F$ G5 j/ i2 `
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）3 S' j; Y7 N+ I& S- X$ u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
# ], v0 k5 A) Y* f4 ?, J5 副作用和处理+ m/ P0 P t8 Y: } H
5.1 副作用
* m9 j1 x( `$ i7 c7 k9 ~( U   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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! b- x3 U3 l7 t! ~" v+ }) P5.2副作用处理 u1 g2 {9 l. Q7 T
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
+ j( c! N8 c2 y% F8 O9 F' V9 K v: @注：易蒙停的使用
( l( A& b" b& N7 A易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
. L3 a a& o. [8 O( I! E( {- h2 s! h若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
0 H' `# I8 a/ X& O* I+ Z# i避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。; r5 x7 P/ Q/ I: Q# Q7 c
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。4 [4 [' I7 f' Z8 t, G
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
; N4 N4 T' j; b7 @' [7 {" d（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。. j6 ~, `2 j9 N/ h( ]4 Y, k4 P
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。" @% M# E' i0 @% o
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
$ q4 i7 Y9 p1 i- W4 B! f（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
. |& Q) W0 M! n, v0 ^4 b保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。+ w+ [5 d; `3 Y
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。3 Q7 p, b9 N' A( B T
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。7 W8 g6 L+ g, z+ k0 r9 d
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
! x3 e& N- }0 p j4 K# F（7）便秘：火龙果、杜密克等。+ r4 F( ~- w1 ^1 o6 i4 g& z3 {+ X; o
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。( k% d6 N) }" \5 t1 {5 b
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。2 p* y% ~9 O) \( G6 ?( c
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
. i# g1 @1 u; Q; A（11）鼻衄：安络血、云南白药等。( w; {/ t5 h' A: j' K
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。% C3 q1 |# _2 u: \/ Y4 Y& h* H
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。" I" u3 q8 [; o$ q E
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。7 v5 {# h' H% R6 @9 f4 Z6 t4 Y
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
8 S& V3 b& i- F* Q+ ?6药物相互作用
# ?; {0 _+ ], G1 D   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。" {& _+ S* }# w! x- w
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：; `, p6 B/ C7 C- j6 \1 u; p$ F
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
/ b; m0 {. e- v$ Q9 G0 K9 F强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：7 {- U- m1 }4 R7 ^4 [& [& w) B4 J
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。1 \) T* u0 {/ A# i. ^: O
7 临床有效率
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