没有组织也能预测免疫疗效？——能！NLR+TMB

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本文作者：Vv

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI），已经被广泛应用于多种癌症的临床治疗，并且观察到了明显的益处，但仍然只是一小部分人在生存质量、生存期上得到明显的改善，大部分患者并没有免疫应答。因此，“量体裁衣”——寻找一种经济有效且可以广泛获得的生物标记物，帮助医生识别哪些患者通过免疫治疗，更可能延长生存期，对于免疫治疗的精准化、经济高效非常必要。近几年，NLR（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR-中性粒细胞/淋巴细胞比率，是由中性粒细胞和淋巴细胞的绝对值相除得出）在免疫治疗疗效的研究中被广泛关注，其价值也被逐渐肯定，最近一篇《Nature》关于NLR+TMB联合预测ICI疗效的研究综述，石锤了NLR作为生物标记物在免疫治疗疗效中的重要预测价值。

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NLR与肿瘤之间的关系

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大家都知道机体的抗肿瘤免疫及由此引起的全身炎性反应与肿瘤病情的进展之间存在着密切的关系，我们通常通过C反应蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值等观察机体炎症相关反应，其中NLR可以通过简单的血常规化验获得，能反应机体的免疫情况，对肿瘤患者的疾病进展和预后的判断具有一定的提示作用。

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以往与ICI预测价值相关的生物标志物，如PDL1表达、MSI、CD8+T浸润、髓细胞渗透程度等等需要取足够组织作为样本操作，肿瘤细胞的数量要求高，常常因为各种原因受到限制，不能广泛的临床应用。”NLR+TMB“的组合则避免了这些限制，仅仅通过外周血取样便可以完成。

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该项研究纳入了2000多名接受ICI治疗的患者，其中的NLR以中性粒细胞与淋巴细胞的绝对计数比值定义。中性粒细胞可以通过抑制T细胞活化、促进遗传不稳定性、促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移、成为肿瘤促炎的一部分；淋巴细胞是机体免疫应答的重要细胞成分，是淋巴系统抗肿瘤过程中免疫功能的主要执行者。NLR可能反应肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫反应之间的一种平衡关系。

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这项回顾性研究，较以往更侧重于分析预处理外周血NLR与ICI治疗患者生存率和反应率的关联，研究NLR在不同癌种中的分布情况，预测价值的一致性。将NLR作为独立队列预测因子，观察到高NLR与明显较差的OS（HR=1.83;95%CI1.22-2.81=0.001）以及较低的缓解率(17%vs.28%)和临床获益(26%vs.41%)相关

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其次，该研究通过整合肿瘤预测数据，将宿主免疫-NLR和肿瘤抗原性标记-TMB相结合，根据NLR-高/低，TMB高/低两个变量的中位数为分界，将患者分为四组。结果最差的一组是NLR-高/TMB低，相反，在NLR低/TMB高的一组观察到了最好的结果，OS和临床获益率相差高达五倍，联合分类不仅保持了独立的预测能力，同时改善了患者分层。

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在癌症类型的四分位数分类中，基于16项的总生存期(a)和无进展生存期(b)的风险比（HR）热图和基于反应(c)和临床获益(d)的优势比（OR）热图。用Cox比例风险回归法计算HR，通过logistic回归计算OR值

总结

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慢性炎症和逃逸免疫监视是癌症发生发展的主要特征，NLR恰恰可以作为炎症状态和适应性免疫监视的标志物，提供两者之间的平衡量关系，无论治疗方案如何，在多种癌症中，NLR可作为一个预后因素，反应肿瘤患者的生存结果。在这项研究中我们可以观察到，高NLR与生存率和ICI治疗反应率有关，NLR联合TMB在ICI治疗方面有重要预测价值。

在以往的回顾性研究中，NLR与免疫治疗的关联也得到过证实（黑色素瘤回顾性研究），在多变量分析中，基线NLR>5与较差的临床结果相关，经过多项回顾性临床分析，研究者发现NLR为5是最佳临界值，当大于5时，与较差的OS和PFS显著相关，其也是独立的预后风险指标。

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最后，Vv还是按惯例提醒大家，NLR+TMB作为全新免疫治疗预测生物标志物组合，普及性更强，更简单易行，但仍然不能排除免疫治疗其他相关风险，也不能作为癌症一线治疗的参考条件，在使用免疫治疗前，基因检测、敏感基因突变仍然是选择最优方案的重要依据。

Vv在文末送上彩蛋一枚——针对化疗、放疗和免疫治疗，中性粒细胞计数（ANC）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）对不同的癌肿疗效、OS、PFS有不同的预测价值表，敬请收藏。

参考文献

Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio and mutational burden as biomarkers of tumor response to immune checkpoint inhibitors. Cristina Valero, Mark Lee, Luc G. T. Morris Nature Communications Communicationsvolume 12, Article number: 729 (2021) Cite this article