免疫+化疗或将改写胃癌一线治疗指南

对于中国人而言，胃癌有些特别：发病率和死亡率都很高。

据统计，中国拥有世界上约半数的胃癌新发病例，且诊断时多为进展期胃癌。此外，中国的胃癌患者群体数量，正以每年超过400,000的人数增加[1]。

晚期胃癌常常无路可走？

由于我国多数胃癌患者在确诊时已发生进展或转移，失去了手术根治的机会，加上基因检测大多为HER2阴性的结果（中国胃癌患者中，HER2阳性比例仅为12-13%[2]），患者一线治疗（就是患者确诊后第一次治疗的方案），基本只剩下化疗这一个选择。

而对于大部分患者来说，化疗收效短且疗效相对有限。

因而在患者群里，我们能看到的最多的问题往往就是，一查出来就是胃癌晚期，HER2阴性不能用靶向药，对于仅剩的化疗这一条路如果效果也不好，是不是真的就走投无路了呢？

事实也确实如此，胃癌肿瘤细胞不仅恶性程度非常高，而且高度异质[3]，不同患者之间的情况差别非常大，目前有限的治疗选择，很难满足国内庞大的患者需求。

为了给胃癌患者带来更多的治疗选择，越来越多的新型抗癌药物开始不断地进军胃癌领域，如靶向药物（血管内皮生长因子VEGF抑制剂），免疫药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。但一直以来收获寥寥无几，连被寄予厚望的免疫治疗，早前也没能在胃癌一线治疗中体现出治疗优势。

这样的僵局一直持续到了今年。终于，全球大型国际Ⅲ期临床研究 CheckMate-649研究结果出炉，首次突破了免疫联合化疗在胃癌一线治疗的PFS和OS双获益难关[4]。这项研究成果对于国内胃癌患者意味着怎样的希望呢？

一项具有“中国特色”的研究

对于具有高异质性的胃癌而言，想要取得决定性的突破，就必须用“人海战术”来模拟真实世界的各种情况。对于一般的大型Ⅲ期临床试验，样本量通常在800到1000左右，国内Ⅲ期临床研究的最低要求为300例。而此次CheckMate-649研究在全球范围内共入组了2032名患者，成为胃癌研究领域样本量最大的临床研究。值得关注的是，这2032名患者中有12.4%的来自中国，这也就是说中国患者达到了近300人。这对于辨明胃癌在亚洲患者与欧美患者间的区别以及查明胃癌的“亚洲特色”具有重要意义。

那么，亚洲人的胃癌到底特色在哪呢？

在今年的《Science》子刊中，一篇研究成果给出了答案。研究结果发现，亚洲人之所以更容易得胃癌，主要离不开三大原因：吸烟，饮酒，和亚洲人特有基因[5]。研究学者在一组胃癌病患中发现，该组90%以上患者都是亚洲人，对患者进行全外显子测序分析后发现（可以简单理解为基因测序），70%的患者都带有ALDH2这个突变基因。所以，胃癌不仅在人口统计学、病理分型上与国外有差别，在基因层面上也有差别。

而在CheckMate-649目前发布的数据中，亚洲人群接受免疫联合化疗的总生存期要优于其他人群（亚洲人群：16.1个月，欧美人群：14.0个月，其他人群：9.8个月），表现出更大的获益潜力，这也进一步加强了这一研究的成功对于中国患者的意义。

胃癌治疗指南或被改写

此次CheckMate-649研究的首轮详细结果在今年的ESMO大会上亮相，该研究采用O药的免疫治疗联合化疗的治疗方式对标单独化疗。结果发现，联合组无论是在主要终点CPS（PD-L1联合阳性评分）≥5的患者中，还是在所有人群中，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都药优于单独化疗组。

CPS≥5的患者中，O药+化疗组vs单独化疗组结果对比：

• 显著降低死亡风险29%；
• 1年生存率分别为57% vs 46%；
• 中位总生存期（mOS）分别为14.4个月 vs 11.1个月；
• 中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7个月 vs 6.0个月；
• 客观反映率（ORR）分别为60% vs 45%；
• 缓解持续时间（DOR）分别为9.5个月vs 7.0个月。
  
  

PD-L1 CPS≥5患者OS

所有随机人群中，O药+化疗组vs单独化疗组结果对比：

• mOS分别为13.8个月 vs 11.6个月；
• mPFS分别为7.7个月 vs 6.9个月。
  
  

所有随机患者OS

从CheckMate-649研究的疗效数据，可以看到患者的获益是显而易见的，纳武利尤单抗联合化疗的总生存期最高超出了目前的标准疗法3.3个月，也彻底突破了目前晚期胃癌1年的生存期门槛。而安全性方面，所增加的部分免疫特发性不良反应与既往报道相似，均可控。

CheckMate-649中治疗相关不良反应

如此优异的数据证实了免疫联合化疗的疗效与安全性，较大幅度提升的患者生存期也表明晚期胃癌患者不仅有了新的治疗方式，还有了更加有效的治疗方式。

CheckMate-649研究的中国主要研究者，沈琳教授表示：“这一研究结果将改写国外的NCCN、ASCO，国内的CSCO等治疗指南。同时，免疫联合化疗将有望成为胃癌一线治疗的新标准。”

小结

CheckMate-649研究为晚期胃癌患者的治疗找寻了新的出路，在胃癌靶向药研发受阻的情况下，免疫联合化疗的治疗方式将成为晚期胃癌患者的最优解。

我们期待后续更多实验的验证以及指南一线治疗内容的修改，希望晚期胃癌患者可以尽快受益于该治疗方案。

*目前，在现有的PD-1抑制剂中，仅有纳武利尤单抗在中国大陆被获批用于晚期胃癌治疗，获批的适应证为既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌。

如果能时光倒流，我死也要把爷爷的强制戒掉。

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