连肿瘤增大都可能是骗人的？

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作者：许柯

要说癌症治疗中最令患友头疼的，那无疑就是治疗效果不理想（肿瘤增大、指标上升）了。如果在治疗过程中出现肿瘤增大的情况就代表着治疗无效，已进行的治疗方案走不通。可是事情真的是这样吗？肿瘤增大就一定代表着治疗无效吗？其实不然，在免疫治疗过程中肿瘤出现增大可不一定意味着病情进展，反而可能标志着治疗的有效进行，这究竟是怎么回事呢？

免疫治疗中的“假性进展”

在免疫治疗开始后，患者的影像学评估发现肿瘤增大且呈明显增长趋势（或伴随新发病灶出现）。这势必会引起患者地怀疑和担忧，害怕治疗失败，害怕疾病发生进展。更有甚者可能直接将免疫治疗这条路打上叉号，停药改换其他治疗方式。

其实，这种情况很可能是一种假象，继续治疗后肿瘤就会缩小或消失。这种在免疫治疗中肿瘤先增后减的情况被称为假性进展。约有7%-10%的患者会经历这种情况，因此在进行免疫治疗时，如第一时间发现肿瘤增大千万不要慌张，要进一步判断据情况，很可能只是假性进展。

免疫治疗中假性进展的影像资料

有研究显示，从Opdivo开始治疗到确认疗效（缓解）的中位时间为2.4个月；在大多数情况下，在Opdivo治疗后3个月（12周）内出现疗效（缓解）。从第一次评估为疾病进展（假性进展）到确认疗效（缓解）的中位时间是1.3个月。

为什么会出现假性进展？

我们把免疫系统中发挥重要功能的T细胞比作我方士兵，将癌细胞比作地方士兵。我方军队要想一举歼灭敌方军队必须要屯兵屯粮，做好充足的准备，而敌方自然也不甘示弱，也会招兵买马扩充自己的军队，这就是在免疫应答升高阶段肿瘤持续生长造成的假性进展；而当我方开始进攻与敌方缠斗在一起时，甚至很多人围殴敌方一人，旦从远处看只能看到一堆兵马，而分辨不了敌我，这就是T细胞高度活化大量聚集围剿病灶在影像学上被误以为病灶增大或产生新发病灶；战斗告一段落后，地方死伤惨重，尸横遍野，而这时也会被误以为是病灶的增大。当战争彻底结束后，随着我方军队撤离，战场被打扫干净，自然会出现病灶缩小或消失的情况。

假性进展发生时间

当然，假性进展也不全发生在免疫治疗过程中，有文献记载，针对肾癌脑转移进行全脑放疗后联合多靶点抗血管靶向药物（如舒尼替尼等）会引起脑部病灶假性进展；脑胶质瘤患者术后接受替莫唑胺联合脑部放疗，亦会出现脑部病变假性进展，进展部位术后病理提示大量巨噬细胞浸润，并伴有出血、坏死、血管壁变亮等特征。其发生机制大体与免疫治疗中的假性进展相同。

如何判断“真”“假”进展？

目前对于假性进展的评判还没有明确的临床评价标准，但可以通过以下方法来进行综合判断。

1. 临床体征

肿瘤发生实质性进展的患者往往会伴随身体状况恶化，病情加重等；而假性进展的患者在体能、身体状态、症状等都有明显改善，往往不会出现病情加重等情况。

2. 影像学诊断

免疫治疗属于系统性治疗，除个别生理屏障（血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障、血胎屏障）外，免疫细胞可以巡游全身，因此一般情况下有多个转移灶的“假性进展”通常是同时变化的，例如同时变大。如果出现个别的某个或某几个病灶变化，则应该考虑是真正的病情进展。如果出现除上述生理屏障外的多个病灶同时变化，则考虑是“假性进展”。

所有病灶同时变化，表明是假性进展

3. ctDNA

外周血循环肿瘤 DNA (ctDNA)水平可以预测治疗的效果。澳大利亚学者分析了29名接受免疫治疗患者（20名是真进展，9名是假性进展）的ctDNA变化，发现真进展患者ctDNA在治疗过程中不断增加而假性进展患者的ctDNA在治疗过程中逐渐减少或消失。

4. 血清IL-8

与ctDNA判断相同，血清IL-8水平在假性进展患者上呈降低趋势，而在真进展的患者中增加。因此，通过对血清IL-8水平的监测也可以判断出肿瘤进展是否为真。

对于假性进展的误判将导致无效治疗的持续进行或错过良好的治疗方式，因此在判断时一定要多方考量，慎重判定。

发生假性进展怎么办？

一项由日本学者Daichi Fujimoto等人发起，针对542名接受Opdivo治疗的肺癌患者的实验显示，出现假性进展的患者的总生存OS明显长于出现典型进展的患者，且与表现出典型缓解的患者相比，总生存OS没有显著差异。也就是说发生假性进展的患者与治疗有效的患者相同，都能受益于免疫治疗。

假性进展患者与疾病缓解患者OS几乎无异

当发现患者病情发生进展后，如初步判断为假性进展，可根据患者的临床特征、ctDNA变化、血清IL-8水平等进行诊断，符合假性进展的患者可继续采用原方案治疗；若发现为真实进展则需要立即更改治疗方式，换用其他治疗方式，以免延误病情的治疗。

总结

假性进展是一种多发于免疫治疗中，但在其他治疗中也存在的现象。发生假性进展的患者肿瘤呈现先增后减的趋势，实则是治疗起效的情况。患者可通过临床特征、ctDNA变化、血清IL-8水平、影像学检查等手段判断是否为假性进展。若确定为假性进展可采用原方案继续治疗；若是真的疾病进展则需要立即更换治疗方案，以免延误病情的诊治。因此，对于假性进展的诊断事关患者后续治疗，非常关键，一定要结合多方因素，综合判断。对于疾病进展无需过分恐惧，但也没必要盲目乐观，因为假性进展的发生率仅有7%-10%，如发现病情进展还是需要及时检查。