NCCN 结肠癌临床实践指南2020.1版

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有蒂或无蒂息肉(腺瘤)伴癌浸润（COL-1）

脚注：
a.对于所有结肠癌患者，都应该询问其家族史并考虑行风险评估。对于疑似存在林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)和轻表型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)的患者，参阅《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠》。
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
c.确定浸润癌(pT1)的存在。pTis没有发生转移的生物学潜能。
d.目前尚不确定分子标志物是否有助于治疗决策的制定(预测性标志物)和预后的判断。College of American Pathologists Consensus Statement 1999.Prognostic factors in colorectal cancer.Arch Pathol Lab Med 2000;124:979-994.
e.参见病理学检查原则（COL-B,4/8）—MSI或MMR检测。
f.参见病理学检查原则（COL-B）—内镜下切除的恶性息肉。
g.可以考虑观察，但必须认识到不良预后(肿瘤残留、肿瘤复发、死亡、血行转移，但不包含淋巴结转移)的发生率要比有蒂恶性息肉高得多。参见病理学检查原则（COL-B）—内镜下切除的恶性息肉。
h.参见“手术原则”(COL-C,1/3)。
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适合切除的结肠癌（COL-2,3)

COL-2
临床表现，检查和初始治疗

脚注：
a.对于所有结肠癌患者，都应该询问其家族史并考虑行风险评估。对于疑似存在林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)和轻表型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)的患者，参阅《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠》。
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
e.参见病理学检查原则（COL-B,4/8）—MSI或MMR检测。
f.参见病理学检查原则（COL-B）—内镜下切除的恶性息肉。
h.参见“手术原则”(COL-C,1/3)。
i.关于优化老年肿瘤患者评估和管理的工具，参见NCCN老年人肿瘤指南。
j.考虑行MRI检查以协助鉴别直肠癌与结肠癌（如低位乙状结肠肿瘤）。通过MRI来确定直肠的位置，直肠位于从骶骨岬到耻骨联合上缘的虚线下方。
k.参见放疗原则（COL-E）。
l.对于无法耐受口服卡培他滨或输注5-FU的患者，推注5-FU/亚叶酸钙/放疗是一个选择方案。

COL-3
辅助治疗

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
m.参见病理学检查原则（COL-B）。
n.参见“II期疾病的风险评估原则”（COL-F）。
o.复发的高危因素（除外那些MSI-H的肿瘤）：组织学低分化/未分化、淋巴/血管浸润、肠梗阻、送检的淋巴结<12枚、神经浸润、局部穿孔，或切缘靠近肿瘤，不确定的切缘或阳性切缘。对于高风险II期患者，没有相关数据可将风险特征和化疗的选择相联系。
p.尚无足够的数据支持推荐通过多基因检测来决策辅助治疗。
q.参见“辅助治疗原则”（COL-G）。
r.对于穿透至固定组织的T4期肿瘤患者，考虑行放疗。参见“放疗原则”（COL-E）。
s.尚无证据显示加用奥沙利铂至5-FU/亚叶酸钙方案中可以为II期结肠癌患者带来生存获益。Tournigand C,et al.J Clin Oncol 2012;published online ahead of print on August 20,2012.
t.尚未证实加用奥沙利铂至5-FU/亚叶酸可使70岁或70岁以上的患者受益。
u.对于分期为T1-3, N1（低危III期）的患者，接受3个月CapeOX方案辅助化疗对比接受6个月CapeOX方案辅助化疗，在无病生存期无劣势；接3个月FOLFOX方案辅助化疗对比接受6个月 FOLFOX 方案辅助化疗的非劣势尚未得到证实。对于分期为T4, N1-2 或任何T, N2（高危III期）的患者，接受3个月FOLFOX方案辅助化疗对比接受6个月FOLFOX方案辅助化疗，在无病生存期存在劣势；然而，接受3个月CapeOX方案辅助化疗对比接受6个月CapeOX方案辅助化疗的非劣势尚未得到证实。接受3个月化疗的患者对比接受6个月化疗的患者，3+级神经毒性的发生率较低（FOLFOX方案：3% vs. 16%；CapeOX方案：3% vs. 9%）。Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35 (suppl)

BA1.
v.目前尚无关于II期疾病辅助治疗持续时间的确切数据。
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疑似或确诊同时性转移腺癌（COL-4,5,6,7)

COL-4
临床表现，检查和检查结果

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
e.参见病理学检查原则（COL-B,4/8）—内镜下切除的恶性息肉。
h.参见手术原则（COL-C,2/3）。
w.参见病理学检查原则（COL-B,4/8）—KRAS，NRAS和BRAF突变检测。
x.如果已知存在RAS/RAF突变，则没有指征行HER2检测。NGS组合有能力发现罕见且可干预的突变和融合。
y.只有当存在即将出现肠梗阻、大量出血，穿孔或其它显著的肿瘤相关症状的风险时，才考虑行结肠切除术。

COL-5
仅存在可切除的同时性肝转移瘤和/或肺转移瘤患者的治疗与辅助治疗

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
h.参见手术原则（COL-C,2/3）。
z.肝动脉灌注±全身5-FU/亚叶酸钙（2B类证据），对于在手术和肿瘤内科治疗双方面都有经验的医疗机构也是一个治疗选择。
aa.手术切除优于局部消融术（例如：影像引导的消融或立体定向体部放疗[SBRT]）。然而，这些局部治疗技术可考虑用于肝或肺寡转移瘤（COL-C和COL-E）。

COL-6
仅存在肝转移和/或仅存在肺转移但是无法切除的患者的治疗与辅助治疗

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
h.参见手术原则（COL-C,2/3）。
w.参见病理学检查原则（COL-B,4/8）—KRAS，NRAS和BRAF突变检测。
bb.最后一次接受贝伐单抗治疗的时间与择期手术的时间应该间隔至少6周并在术后至少6-8周才能重新开始使用贝伐单抗。发生中风和其它动脉事件的风险增加，尤其是那些年龄≥65岁的患者。使用贝伐珠单抗可能会妨碍伤口愈合。
cc.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。
dd.对于存在潜在可以切除的肝转移瘤的患者，“FOLFOX+西妥昔单抗”方案的使用存在互相矛盾的数据。
ee.指南专家组将左半结肠定义为脾曲至直肠之间的结肠。有证据表明，起源于右半结肠（肝曲至盲肠）的肿瘤患者，在对于转移性疾病的一线治疗中不太可能对西妥昔单抗和帕尼单抗应答。尚缺乏原发肿瘤起源于横结肠（肝曲至脾曲）的患者对西妥昔单抗和帕尼单抗应答的数据。
ff.生物疗法仅适合在新辅助治疗中反应良好的患者中继续用药。

COL-7
同时存在腹部/腹膜转移患者的初始治疗

脚注：
h.参见手术原则（COL-C,2/3）。
y.只有当存在即将出现肠梗阻、大量出血，穿孔或其它显著的肿瘤相关症状的风险时，才考虑行结肠切除术。
gg.对于存在有限的腹膜转移且可能获得R0切除的选择性患者，在有经验的治疗中心，可以考虑行彻底的细胞减灭手术和/或腹腔内化疗。
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监测（COL-8)

脚注：
a.对于所有结肠癌患者，都应该询问其家族史并考虑行风险评估。对于疑似存在林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)和轻表型家族性腺瘤性息肉病(AFAP)的患者，参阅《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠》。
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
hh.绒毛状息肉、息肉 >1 cm、或重度不典型增生。
ii.Kahi CJ, Boland CR, Dominitz JA, et al. Colonoscopy surveillance after colorectal cancer resection: Recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2016;150:758-768.
jj.如果患者是进一步干预的潜在候选者。
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复发和检查（COL-9)

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
h.参见手术原则（COL-C,2/3）。
kk.确定肿瘤的RAS和BRAF基因突变和HER2扩增状态（单独检测或作为多基因二代测序[NGS]的一部分）。如果已知存在RAS/RAF突变，则没有指征行HER2检测。确定肿瘤的MMR或MSI状态（如果先前没有做过）。参见“病理评估原则”（COL-B,4/8）—KRAS、NRAS和BRAF突变检测和MSI或MMR的检测。NGS组合有能力发现罕见且可干预的突变和融合。
ll.患者应由多学科团队评估，包括对潜在可切除患者的外科会诊。
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异时性转移（COL-10,11)

COL-10
可切除的异时转移患者的初始治疗和辅助治疗

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
z.肝动脉灌注±全身5-FU/亚叶酸钙（2B类证据），对于在手术和肿瘤内科治疗双方面都有经验的医疗机构也是一个治疗选择。
aa.手术切除优于局部消融术（例如：影像引导的消融或立体定向体部放疗[SBRT]）。然而，这些局部治疗技术可考虑用于肝或肺寡转移瘤（COL-C和COL-E）。

COL-11
无法切除的异时转移患者的初始治疗和辅助治疗

脚注：
b.参见影像学检查原则（COL-A）。
h.参见手术原则（COL-C,1/3）。
w.参见病理学检查原则（COL-B,4/8）—KRAS，NRAS和BRAF突变检测。
z.肝动脉灌注±全身5-FU/亚叶酸钙（2B类证据），对于在手术和肿瘤内科治疗双方面都有经验的医疗机构也是一个治疗选择。
ff.生物疗法仅适合在新辅助治疗中反应良好的患者中继续用药。
mm.对于接受靶向治疗的患者，患者发生感染的风险、监测和预防建议，参见《 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
nn.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。
oo.基于毒性和/或费用，贝伐单抗是首选的抗血管生成药物。

影像检查原则1-3（COL-A)

初始检查/分期
●胸部、腹部和盆腔 CT
►评估局部肿瘤的范围或侵入的周围结构。
►评估远处转移至肺、胸部和腹部淋巴结、肝、腹腔和其它器官。
►除非有禁忌，CT检查应使用静脉注射碘对比剂和口服对比剂。
►胸部CT不需要使用静脉对比剂（但是如果与腹部CT扫描同步进行，通常使用静脉对比剂）。
►如果静脉注射碘对比剂因显著的对比剂过敏而存在禁忌，则可以行使用静脉注射钆对比剂（GBCA）的腹部和盆腔MR检查。对于未透析的慢性肾功能衰竭（肾小球滤过率[GFR] <30 ml/min）的患者，禁忌静脉注射碘对比剂，对于一些选择性患者，可静脉注射GBCA（使用钆磷维塞三钠、钆塞酸二钠、钆贝葡胺或钆特醇。
►如果碘对比剂和钆对比剂两者都因为显著过敏或慢性肾功能衰竭未透析而存在禁忌，则考虑不使用静脉对比剂的MR或考虑行PET/CT成像。
●考虑行腹部/盆腔MRI检查以协助鉴别直肠癌与结肠癌（如低位乙状结肠肿瘤）。通过MRI来确定直肠的位置，直肠位于从骶骨岬到耻骨联合上缘的虚线下方。
●对于肝转移灶潜在可切除的患者，考虑行肝MRI。
●PET/CT并无常规推荐指征。
► PET/CT不能代替使用对比剂增强的诊断性CT或MR，只能用于对比剂增强CT或MR扫描的结果模棱两可时的评估，或用于对静脉注射对比剂存在严重禁忌的患者。
►对于一些经筛选的可能通过手术治愈的M1期肿瘤患者，考虑行PET/CT（从颅底至大腿中部）。
●如果考虑行肝脏介入治疗或手术治疗，静脉注射常规的细胞外或肝胆特异性含钆对比剂的肝MRI检查优选于CT（和PET/CT），以评估转移病灶的确切数量和分布来制定局部治疗计划。

监测
●胸部、腹部和盆腔CT平扫+增强扫描
►在辅助治疗前评估对初始治疗或切除的疗效
►在重新评估肿瘤是否转成可切除期间
●没有指征行PET/CT 。

随访
●I期肿瘤患者
►没有常规行影像检查的指征。影像检查仅用于有症状的患者和临床担心肿瘤复发或转移时。
●II期 & III 期肿瘤
►胸部、腹部和盆腔CT，每6-12个月一次 (随访间隔<12个月是2B类证据) ，随访时间总共持续5年。
►没有指征行PET/CT 。
●IV 期肿瘤
►胸部、腹部和盆腔CT，每3-6 个月一次 (随访间隔<6个月是2B类证据)×2年，然后每6-12个月一次，随访时间总共持续5年。

参考文献：
1.Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology 2010;257:674-84.
2.van Kessel CS, Buckens CF, van den Bosch MA, et al. Preoperative imaging of colorectal liver metastases after neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 2012;19:2805-2813.
3.美国放射学会造影剂手册 (V10.3 版）
https://www.acr.org/-/media/ACR/ ... Contrast_Media.pdf. Accessed May 25, 2017.
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病理学检查原则（COL-B）

COL-B,1/8

内镜下切除的恶性息肉
●恶性息肉定义为息肉中有癌细胞浸润穿透黏膜肌层到达黏膜下层(pT1)。pTis不属于“恶性息肉”。
●良好的组织学特征包括：1级或2级、无血管淋巴浸润和切缘阴性。目前尚无对切缘阳性的统一定义。有人把阳性切缘定义为：1）肿瘤距切缘小于1mm；2）肿瘤距切缘小于2mm；3）电刀切缘可见癌细胞。1-4
●不良的组织学特征包括：3级或4级、有血管淋巴浸润或“切缘阳性”。切缘阳性的定义见上述。在几项研究中，肿瘤出芽显示是与不良预后相关的不良的组织学特征，可以排除息肉切除术作为内窥镜切除恶性息肉的充分治疗。
●结直肠恶性无蒂息肉能否通过内镜下切除获得成功治疗，目前尚有争议。文献似乎认为与有蒂恶性息肉相比，无蒂恶性息肉内镜下切除后，不良预后事件（如肿瘤残留、肿瘤复发、死亡、血行转移，但不包括淋巴结转移）的发生率更高。然而，认真分析数据会发现，息肉的外形本身并不是不良预后的一个重要参数，那些组织学1级或2级、切缘阴性、无淋巴血管浸润的恶性无蒂息肉，能够通过内镜下切除获得成功治疗。3-7

适合切除的结肠癌
●组织学证实的原发于结肠的恶性肿瘤。

病理分期
●应报告以下参数：
►癌症分级
►浸润深度（T）
►评估的淋巴结总数和阳性淋巴结数目（N）
►近端、远端及放射状切缘的状况8-9，参见“分期”（ST-1）
►淋巴血管浸润10,11
►神经周围浸润（PNI）12-14
►结肠旁肿瘤沉积15-18

COL-B,2/8
病理分期（续）

●放射状（环周）切缘评估—浆膜表面（腹膜）并不构成外科切缘。对结肠癌而言，环周（放射状）切缘代表膜外软组织中最靠近肿瘤最深浸润处的地方，该切缘是在手术切除过程中在后腹膜组织中通过钝性或锐性分离而产生的。放射状切缘应该在所有无腹膜覆盖的结肠肠段来进行评估。环周切缘对应于无浆膜间皮细胞层覆盖之结肠的任何一部分，必须在腹膜后分离以便切除该脏器。在进行病理取材检查时，要想在腹膜覆盖区域与非覆盖表面准确划界是相当困难的。因此，鼓励外科医生在手术标本上通过缝合或者夹子来标记无腹膜覆盖的表面。仅仅针对于完全腹膜内位的肠段，肠系膜切缘才是有意义的环周切缘。10-11
●神经周围浸润（PNI）—存在PNI与预后显著更差相关。在多因素分析中发现，不论是癌症特异性、总生存还是无病生存，PNI均是一个独立的预后不良因素。对Ⅱ期肠癌来说，伴有PNI的患者5年无病生存明显差于无PNI者（29%对82%[P = 0.0005]）。12-14
●结肠旁肿瘤沉积—指沉积于远离原发肿瘤边缘的结肠或直肠周围脂肪组织内的不规则分布的不相关联的肿瘤，并且没有残留淋巴结组织的证据，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上，一般认为这是肿瘤周围的种植结节或卫星结节，不应列为淋巴结转移来计数。多数种植结节源于淋巴血管浸润，或者，比较罕见的是源于神经周围浸润。因为肿瘤沉积与降低无病生存和降低总生存相关，因此，在外科病理检查报告上应详细记录这些结节的数目。在III期癌症患者中也发现了这种较差的结果。15-18
●肿瘤出芽（Tumor budding）——近几年来，肿瘤出芽已被鉴定为是结肠癌的一个新预后因素。最近，召开了一个关于肿瘤出芽报告的国际共识会议。19肿瘤出芽的定义：通过苏木精和伊红 (H&E) 染色在浸润性癌的前缘检测到单个细胞或≤4个细胞的细胞簇。瘤芽的总数应从一个选定的大小为0.785mm2的热点区域（hot pot）上报告（大多数显微镜为20倍目镜/通过转换因子）。瘤芽分为3个等级：低级别（0-4个芽）、中等级别（5-9个芽）和高级别（≥10个芽）。最近，使用该评分系统进行的2项研究20,21已经显示：出芽是II期结肠癌的一个独立预后因素。ASCO II期结肠癌指南将肿瘤出芽指定为一个对预后不利（高风险）的因素。22多项研究已经表明，pT1期结直肠癌（包括恶性息肉）中发现高级别瘤芽与淋巴结转移的风险增加有关。然而，评估肿瘤出芽和等级的方法并不统一。23-27

COL-B,3/8
淋巴结评估

淋巴结评估
●AJCC和美国病理学家协会建议至少需检出12枚淋巴结才能准确判定结肠癌的分期。8,9,28但是文献中对准确识别Ⅱ期癌症所需的淋巴结最低数目缺乏共识。报道所需的最少淋巴结数目分别有大于7枚、大于9枚、大于13枚、大于20枚和大于30枚。29-37检出的淋巴结数目可因患者年龄、性别、肿瘤分级和肿瘤部位的不同而有差异。30对Ⅱ期结肠癌(pN0)，如果初始鉴定的淋巴结数目少于12枚，建议病理科医生应该重新检查标本，重新送检更多的疑似淋巴结的组织。如果最终还是找不够12枚淋巴结，应在报告上加注评论，表明已经尽力寻找淋巴结。病理科医生应尽可能尝试寻找到更多的淋巴结。已有证据表明，阴性淋巴结的数目是IIIB期和IIIC期结肠癌的独立预后因素。38

前哨淋巴结和通过免疫组化检出的微转移
●对淋巴结（前哨或常规）进行详尽的组织学和/或免疫组化检查，有助于发现是否存在转移性疾病。通过IHC或多H＆E水平发现单个细胞和/或<0.2 mm的肿瘤细胞团块被认为是孤立的肿瘤细胞（pN0）。AJCC癌症分期手册第八版39将直径≥0.2mm的肿瘤细胞团块或有10-20个肿瘤细胞定义为微转移，并建议将这些微转移视为一种标准的阳性淋巴结（pN+）。
●目前应用前哨淋巴结以及仅用IHC检测孤立肿瘤细胞的方法仍属研究性质，其结果用于临床决策时应十分谨慎。40-49一些研究显示：H&E确诊的Ⅱ期(N0)结肠癌中，若IHC发现有角蛋白阳性的细胞则预后较差；但也有其它一些研究观察不到这种生存差异。在这些研究中，存在孤立的肿瘤细胞被视为微转移。45-50最近的一项荟萃分析51表明，微转移（≥0.2mm）是一个重要的不良预后因素。然而，最近另一项关于I期或II期疾病（通过H＆E确诊）的多中心前瞻性研究显示：IHC检测到孤立肿瘤细胞（<0.2 mm）的患者，生存下降了10％，但仅限于pT3-pT4期的患者。52

COL-B,4/8
分子学检测（KRAS/NRAS/BRAF和MSI/MMR）

KRAS,NRAS和BRAF突变检测
●所有转移性结直肠癌患者都应检测肿瘤组织RAS突变(KRAS和NRAS)和BRAF突变的基因分型（这些基因可单独检测，也可作为NGS组合中的一部分进行检测）。存在已知KRAS基因突变（外显子2,3,4）或NRAS突变（外显子2,3,4）的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗。53-55越来越多的证据表明：BRAF V600E突变的患者，对帕尼单抗或者西妥昔单抗有效的可能性微乎其微，除非给予BRAF抑制剂。56-58
●KRAS、NRAS和BRAF突变的检测只能在经过1988年临床实验室改进修订（CLIA-88）认证的实验室进行，以便进行高度复杂的临床实验室（分子病理学）检测。尚没有具体的方法推荐（例如：测序、杂交）。
●可以在福尔马林固定、石蜡包埋的组织进行检测。可以在原发性结直肠癌组织和/或转移灶上实施检测，因为有参考文献表明，两种类型样本中的KRAS、NRAS和BRAF突变相似。59

微卫星不稳定性（MSI）或错配修复（MMR）检测
●对于所有新诊断患有结肠癌的患者，都推荐常规检测MMRa或MSIa。参见NCCN遗传性/家族性高风险评估指南：结直肠。
●在MLH-1缺失的情况下如果存在BRAF V600E突变，绝大多数的病例将排除林奇综合征的诊断。然而，大约有1％BRAF V600E突变（伴MLH-1缺失）的癌症是林奇综合征。在BRAF V600E突变的病例中，对于有强家族史的病例，应该谨慎地进行胚系突变筛查以除外林奇综合征。60
●MSI-H的II期患者可能有良好的预后，不能从5-FU辅助治疗中获益。61
●MMR或MSI检测只能在CLIA批准的实验室中进行。
●MSI检测可通过PCR或经验证的二代基因组测序来施行，NGS特别适用于需要进行RAS和BRAF基因分型的转移性疾病患者。
●免疫组织化学（IHC）检查是指对肿瘤组织中的一些蛋白质进行染色，这些蛋白质（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）是由已知在林奇综合征中存在突变的4种错配修复的MMR基因所表达。IHC检测结果正常意味着所有4种MMR蛋白都正常表达。4种DNA MMR蛋白中有1种或1种以上表达缺失通常报告为异常或IHC阳性。当IHC检测结果报告为阳性时，应注意确认阳性是指“不存在错配表达”而不是“存在表达”。注意：正常结果是指存在蛋白质染色（阳性），异常结果是指蛋白质染色缺失（阴性）。如果ICH检查发现任何一种MMR基因表达的蛋白质缺失，则指示要行进一步的基因检测（检测未观察到表达的蛋白质对应的基因的突变情况）。IHC发现MLH1异常的病例，应接着对肿瘤进行BRAF V600E突变检测。BRAF V600E突变的发生率与散发性癌症一致。然而，在有强家族史的情况下，应谨慎地进行以BRAF V600E突变为基础的胚系变异筛查，从而排除存在相关突变。60

脚注：
a.免疫组化（IHC）检测MMR和DNA分析检测MSI是不同的检测手段，测量由MMR功能缺陷引起的不同生物学效应。

COL-B,5/8
分子学检测（HER2和NTRK融合）

HER2检测
●诊断性检测方法有免疫组化、荧光原位杂交（FISH）和NGS。
●免疫组化法检测HER-2阳性定义为：超过50％的肿瘤细胞染色3+。3+染色定义为强的膜染色，可以是环周、基底外侧或侧面。HER2评分为2+的患者应进一步行FISH检测。62-64当超过50％的细胞HER2:CEP17比值≥2时，通过FISH法检测的HER2扩增被视为是阳性。62-64NGS是另一种检测HER2扩增的方法。65
●抗-HER2治疗仅适用于HER2扩增且RAS2和BRAF均为野生型的肿瘤。

NTRK融合
●NTRK融合在结直肠癌中极为罕见。66在2314例结直肠癌队列中，NTRK融合总发生率约为0.35％，仅限于在KRAS、NRAS和BRAF泛野生型的那些肿瘤中出现。在一项针对8名携带NTRK融合的结直肠癌患者的研究中发现，在这一小亚群中有7位是dMMR (MLH-1)/MSI-H。67这些数据支持将应进行NTRK融合检测的结直肠癌患者亚群限制为KRAS/NRAS/BRAF野生型的亚群，并且可以说是MMR缺陷(dMMR)/MSI-H的那些。
●NTRK抑制剂仅对携带NTRK融合的病例才有效，而对NTRK突变的病例无效。
●检测NTRK融合的方法有IHC68、FISH、基于DNA的NGS和基于RNA的NGS。66,69在一项研究中，与基于RNA的测序相比，基于DNA的测序显示检测NTRK融合的总体敏感性和特异性分别为81.1％和99.9％，免疫组化显示的总体敏感性和特异性分别为87.9％和81.1％。由于IHC法鉴定为NTRK融合的肿瘤中5个约有1个为假阳性，因此IHC检测阳性的肿瘤应通过RNA NGS法进行验证。该研究还指出，基于RNA的测序方法似乎是检测NTRK融合的最佳方法，因为内含子的剪接简化了充分覆盖的技术要求，并且RNA水平融合的发现提供了功能转录的直接证据。69但是，选择合适的NTRK融合检测方法取决于肿瘤的类型、涉及的基因和其它因素的考虑，例如可用的材料、获取各种临床检测方法的条件以及是否需要同时进行全面的基因组检测。69

COL-B,6/8
参考文献1～28

COL-B,7/8
参考文献29～53

COL-B,8/8
参考文献54～69

________________________________________

手术原则（COL-C）

COL-C,1/3
结肠切除术

结肠切除术
●淋巴结清扫术
►应标示供养血管根部的淋巴结并送病理学检查。
►在根治术术野外的临床怀疑为阳性的淋巴结，可能的情况下应该行活检或者切除。
►遗留阳性淋巴结视为不完全(R2)切除。
►至少应该送检12枚淋巴结才能确定N分期。1
●可基于以下标准，考虑微创方法：2
►手术医师有腹腔镜辅助结直肠癌手术的经验。3,4
►微创方法一般不适用于局部晚期肿瘤或肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔。
►需要进行全腹部探查。5
►考虑在术前标记病灶。
●存在已确诊或临床怀疑为林奇综合征的患者的管理
►对于有明显的结肠癌家族史或年轻患者（<50岁）考虑行更广泛的结肠切除术。参见《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠》
●完全切除才可被认为是治愈性的治疗。

COL-C,2/3
转移瘤可切除性评价标准和手术中局部治疗的标准

肝
●肝切除是源自结直肠癌的可切除肝转移瘤的一种治疗方法。6
●是否可以完全切除应基于解剖学基础和肿瘤的范围；剩余的肝脏必须能维持足够的肝功能。7
●原发肿瘤必须能根治性切除（R0）。应没有不可切除的肝外病灶。8-11不推荐行减瘤切除方案（R0切除以下）。7
●可切除的原发和转移病灶均应行根治性切除。根据肝切除或结肠切除的复杂程度、合并的疾病、术野暴露和手术者的经验不同，可同期切除或分期切除。12
●由于残肝体积不足而不能理想地切除肝转移灶时，可考虑术前行门静脉栓塞13或分期行肝切除。14
●消融技术可单独应用或与切除相结合。所有疾病的原发部位均需要行消融或手术。
●动脉介入治疗，特别是钇90微球选择性内部放射，是经严格筛选的化疗耐药/难治性肿瘤和伴肝转移为主的患者的一个治疗选择。
●适形外照射放疗可考虑用于经严格筛选的患者或者在临床试验的情况下使用，但该方法不应该任意地用于潜在可切除的患者。
●某些经过筛选的患者可以考虑行再次切除。15

肺
●是否能完全切除基于解剖部位和肿瘤的范围，肺切除后必须能维持足够的肺功能。16-19
●原发肿瘤必须能根治性切除（R0）。
●有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除。20-23
●某些经过筛选的患者可以考虑行再次切除。24
●消融技术可单独考虑进行或与手术切除联用。所有原发病灶需可消融或可切除。
●当肿瘤不可切除但可完全消融时，也可考虑消融技术。
●可切除的同时性肺转移患者可选择同期切除或分期切除。
●适形外照射放疗可考虑用于经严格筛选的患者或者在临床试验的情况下使用，但该方法不应该任意地用于潜在可切除的患者。

转为可切除或可消融疾病的评估
●对于肿瘤不可切除的患者，在接受2个月的术前化疗后以及之后的每2个月应考虑重新评估切除和消融的可行性。25-28
●有较高可能转化为可切除的结肠癌患者是那些病灶分布在有限区域的初始可转化的患者。
●评价是否已转化为可切除时，所有原始病灶必须可切除。29
●对于有可能转化为可切除的患者，应考虑接受高缓解率的术前化疗方案治疗。30

COL-C,3/3
手术原则的参考文献

晚期或转移性结肠癌的全身治疗（COL-D）

COL-D,1/13
初始治疗

COL-D,2/13
先前接受过奥沙利铂为基础的治疗而未接受过伊立替康治疗

COL-D,3/13
先前接受过伊立替康为基础的治疗而未接受过奥沙利铂治疗

COL-D,4/13
先前接受过奥沙利铂和伊立替康治疗

COL-D,5/13
先前接受氟尿嘧啶治疗而未接受过伊立替康或奥沙利铂治疗

COL-D,6/13
先前接受氟尿嘧啶治疗而未接受过伊立替康或奥沙利铂治疗（续）

COL-D,7/13
脚注

a.有关化疗的参考文献，参见化疗方案和参考文献（COL-D,8/13）。
b.对于接受靶向治疗的患者，患者发生感染的风险、监测和预防建议，参见《 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。
c.行“胸部/腹部/盆腔CT平扫加增强扫描”或“胸部CT平扫+腹部/盆腔MRI平扫加增强扫描”监测治疗后进展。PET-CT不应用于监测治疗后进展。见影像学检查原则（COL-A）。
d.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。
e.见病理学检查原则（COL-B,4/8）
f.指南专家组将左半结肠定义为脾曲至直肠间的结肠。有证据表明，原发于右半结肠（肝曲至盲肠）的肿瘤不太可能对转移性肿瘤患者一线治疗中的西妥昔单抗和帕尼单抗起效。原发于横结肠（肝曲至脾曲）的肿瘤对西妥昔单抗和帕尼单抗有效性的数据尚缺乏。
g.伊立替康应谨慎用于 Gilbert’s 病患者或血清胆红素升高的患者。目前市场上已有关于UGT1A1的检测。尚未确立用于指导临床实践的指南。
h.对于功能状况极好的患者，应强烈考虑使用FOLFOXIRI。
i.这些疗法已经被FDA批准用于治疗氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结直肠癌。然而，在临床试验中的许多患者并未都接受过所有前面的三种全身治疗。有37％的患者在一线或二线中接受纳武利尤单抗单药治疗，有24％的患者在一线或二线中接受“伊匹单抗+纳武利尤单抗”联合方案治疗；有28％的患者在使用纳武利尤单抗单药治疗前未接受过所有三种前面提到的全身治疗，有31％的患者在使用“伊匹单抗+纳武利尤单抗”联合方案治疗前未接受过所有三种前面提到的全身治疗。
j.参见《 NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》。
k.如果检查点抑制剂治疗有效，考虑在治疗2年后停用。
l.FDA批准的生物类似药适合用于替代曲妥珠单抗。
m.如果先前没有接受过HER2抑制剂治疗。
n.已经证明在接受含氟尿嘧啶的方案治疗后进展的患者使用单药卡培他滨治疗无效；因此，不建议这样做。
o.对于经过高度筛选的化疗耐药/难治性疾病的以肝转移为主的患者，可采用动脉介入治疗，尤其是钇90微球选择性内部放射治疗，参见《手术原则》（COL-C）。
p.拉罗替尼或恩曲替尼是携带NTRK基因融合的转移性结直肠癌患者的治疗选择。
q.如果患者是因疾病进展以外的其它原因停止治疗（如累积毒性、选择性治疗中断、患者偏好），则在疾病进展时可将再次挑战使用原方案作为一种治疗选择。
r.基于毒性和/或费用，贝伐单抗是首选的抗血管生成药。
s.没有数据表明FOLFIRI-贝伐珠单抗治疗出现疾病进展的患者使用FOLFIRI-ziv-阿柏西普或FOLFIRI-雷莫芦单抗有效，反之亦然。Ziv-阿柏西普和雷莫芦单抗仅在FOLFIRI初治的患者中与FOLFIRI联用时有效。
t.如果先前两者均没有用过。
u.推荐将西妥昔单抗或帕尼单抗和以伊立替康为基础的治疗方案联合使用或单药用于不能耐受伊立替康的患者。
v.在BRAF V600E突变阳性肿瘤的二线治疗中，有3期证据显示靶向治疗比FOLFIRI疗效更好。
w.如果先前没有接受过免疫检查点抑制剂治疗。
x.瑞格菲尼或三氟胸苷+地匹福林盐酸盐（trifluridine + tipiracil）是用过所有可用方案治疗后进展的患者的治疗选择。
y.如果先前没有用过。

COL-D,8/13
晚期或转移性肿瘤的全身治疗-化疗方案

mFOLFOX 61,2,3
奥沙利铂：85mg/m2，静脉输注，第1天z
亚叶酸钙：400mg/m2，静脉输注，第1天aa
5-FU：400mg/m2，微量泵静脉泵入，第1天，然后 1200mg/m2/d×2天
(46-48小时总量2400mg/m2)持续静脉输注
每2周重复一次

mFOLFOX 74
奥沙利铂：85mg/m2，静脉输注，第1天z
亚叶酸钙：400mg/m2，静脉输注，第1天aa
5-FU：1200mg/m2/d×2天(46-48小时总量2400mg/m2)持续静脉输注
每2周重复一次

FOLFOX +贝伐单抗5,d,cc
贝伐单抗：5mg/kg IV，第1天
每2周重复一次

FOLFOX +帕尼单抗6 (仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
帕尼单抗：6mg/kg，静脉输注60分钟，第1天
每2周重复一次

FOLFOX +西妥昔单抗 7(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
西妥昔单抗：400mg/m2，第一次静脉输注持续2小时，
然后每周250mg/m2，静脉输注持续60分钟
或西妥昔单抗：500mg/m2，静脉输注持续2小时，第1天，每2周一次

CAPEOX8
奥沙利铂：130mg/m2，静脉输注，第1天z
卡培他滨：1000bbmg/m2，口服，每天2次，持续14天
每3周重复一次

CAPEOX + 贝伐单抗8,d,cc
奥沙利铂：130mg/m2，静脉输注，第1天*
卡培他滨：1000bbmg/m2，口服，每天2次，持续14天
贝伐单抗：7.5mg/kg，静脉输注，第1天
每3周重复一次

FOLFIRI9,10
伊立替康：180 mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1天
亚叶酸钙aa：400mg/m2，静脉输注，匹配伊立替康输注持续时间，第1天
5-FU：400mg/m2，微量泵静脉泵入，第1天，然后1200mg/m2/d×2 天
(46-48小时总量2400mg/m2)持续静脉输注
每2周重复一次

FOLFIRI + 贝伐单抗11,d,cc
贝伐单抗：5mg/kg IV，第1天
每2周重复一次

脚注：
d.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。
z.奥沙利铂的给药时间可以持续2小时，或者可以1 mg/m2/min的速率在更短的时间内输注。亚叶酸钙输注时间应该与奥沙利铂的输注时间匹配。Cercek A, Park V, Yaeger R, et al. Faster FOLFOX: oxaliplatin can be safely infused at a rate of 1 mg/m2/min. J Oncol Pract 2016;12:e548-553.
aa.亚叶酸钙400mg/m2相当于左旋亚叶酸钙200mg/m2。
bb.该方案的大部分安全性和有效性数据来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示：北美患者采用卡培他滨治疗时，毒性可能较欧洲患者大(其它氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。
cc.贝伐珠单抗以0.5mg/kg/分钟的速率(5mg/kg持续10分钟和7.5mg/kg持续15分钟)给药，可能是安全的。

COL-D,9/13
晚期或转移性肿瘤的全身治疗-化疗方案（续）

FOLFIRI +西妥昔单抗
(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
西妥昔单抗：400mg/m2，第一次静脉输注持续2小时，
然后每周250mg/m2静脉输注持续60分钟12
或西妥昔单抗：500mg/m2，静脉输注持续2小时，第1天，每2周一次13

FOLFIRI + 帕尼单抗14
(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
帕尼单抗：6mg/kg，静脉输注60分钟，第1天
每2周重复一次

FOLFIRI + ziv-阿柏西普15
阿柏西普：4mg/kg，静脉输注60分钟，第1天
每2周重复一次

FOLFIRI + 雷莫芦单抗16
雷莫芦单抗：8mg/kg，输注60分钟，第1天
每2周重复一次

FOLFOXIRI17
伊立替康：165mg/m2，静脉输注，第1天；奥沙利铂：85 mg/m2，静脉输注，第1天*；亚叶酸钙：400aa mg/m2，第1天；氟尿嘧啶：1200mg/m2/d×2天 (48小时总量2400mg/m2)†从第1天开始持续静脉输注。
每2周重复一次
（注：在欧洲研究中5-FU所采用的剂量是3200mg/m2。已显示美国患者对5-FU耐受性较差。对于美国患者，推荐采用上述剂量）

FOLFOXIRI + 贝伐单抗18,d,cc
贝伐单抗：5mg/kg IV，第1天
每2周重复一次

IROX19
奥沙利铂：85mg/m2，静脉输注z，
接着给予伊立替康200mg/m2输注30-90分钟
每3周重复一次

IROX +贝伐单抗d,cc
贝伐单抗 7.5mg/kg 静脉输注 d1
每3周一次

微量泵静脉泵入或静脉输注 5-FU/亚叶酸钙
Roswell Park方案20
亚叶酸钙：500 mg/m2，静脉输注2小时，第1,8,15,22,29,36天
5-FU：500mg/m2，亚叶酸钙开始1小时后微量泵静脉泵入
第1,8,15,22,29,36 天
每8周重复一次

简化的双周输注5-FU/LV (sLV5FU2）9
亚叶酸钙：**400mg/m2，静脉输注2小时，第1天
接着5-FU400 mg/m2微量泵静脉泵入，然后1200mg/m2/d×2天
(46-48小时总量2400mg/m2)持续静脉输注
每2周重复一次

每周方案
亚叶酸钙：20mg/m2，静脉输注2小时，第1天；5-FU：500mg/m2，亚叶酸钙开始1小时后微量泵静脉泵入；每周重复一次。21
5-FU 2600mg/m2 静脉输注24小时+亚叶酸钙500mg/m2
每周重复一次21

静脉推注/输注5-Fu+贝伐单抗d,cc
贝伐单抗 5mg/kg 静脉输注 d1
每2周一次

脚注：
d.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。
z.奥沙利铂的给药时间可以持续2小时，或者可以1 mg/m2/min的速率在更短的时间内输注。亚叶酸钙输注时间应该与奥沙利铂的输注时间匹配。Cercek A, Park V, Yaeger R, et al. Faster FOLFOX: oxaliplatin can be safely infused at a rate of 1 mg/m2/min. J Oncol Pract 2016;12:e548-553.
aa.亚叶酸钙400mg/m2相当于左旋亚叶酸钙200mg/m2。
cc.贝伐珠单抗以0.5mg/kg/分钟的速率(5mg/kg持续10分钟和7.5mg/kg持续15分钟)给药，可能是安全的。

COL-D,10/13
晚期或转移性肿瘤的全身治疗-化疗方案（续）

卡培他滨22,bb
卡培他滨：850-1250mg/m2，口服，每天2次，第1-14天
每3周重复一次

卡培他滨 + 贝伐单抗23,d,cc
贝伐单抗：7.5mg/kg，静脉输注，第1天
每3周重复一次

伊立替康
伊立替康：125mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1,8天
每3周重复一次24,25
或伊立替康：180mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1天
每2周重复一次
或伊立替康：300-350mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1天
每3周重复一次

伊立替康 + 西妥昔单抗
(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
西妥昔单抗：400mg/m2，第一次静脉输注持续2小时，然后每周250mg/m2静脉输注持续60分钟26
或西妥昔单抗：500mg/m2，静脉输注持续2小时，第1天，每2周一次13

伊立替康 + 帕尼单抗14,27
(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
帕尼单抗：6mg/kg，静脉输注60分钟，每2周一次

伊立替康+贝伐单抗28,dd,cc
伊立替康 180mg/m2 静脉输注 d1
贝伐单抗 5mg/kg 静脉输注 d1
每2周一次
或
伊立替康 300-350mg/m2 静脉输注 d1
贝伐单抗 7.5mg/kg 静脉输注 d1
每3周一次

伊立替康+雷莫芦单抗16
雷莫芦单抗：8mg/kg，静脉输注60分钟，每2周一次

伊立替康+ziv-阿柏西普
伊立替康 180mg/m2 静脉输注 d1
ziv-阿柏西普 4mg/kg 静脉输注 d1
每2周一次

西妥昔单抗(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
西妥昔单抗：第一次400mg/m2静脉输注，然后每周250 mg/m2静脉输注26，
或西妥昔单抗：500mg/m2，静脉输注持续2小时，第1天，每2周一次13

帕尼单抗29(仅适用于KRAS/NRAS/BRAF野生型)
帕尼单抗：6mg/kg，静脉输注60分钟，第1天，每2周重复一次

瑞格菲尼
瑞格菲尼：160mg，口服，qd，第1-21天30
或
第一周期：瑞格菲尼 80mg PO qd，第1-7天，然后120mg PO qd，第8-14天，然后160mg PO qd，第15-21天；31
后续周期：瑞格菲尼 160mg PO qd，第1-21天
每28天重复一次

三氟胸苷+地匹福林盐酸盐（trifluridine + tipiracil）32
三氟胸苷+地匹福林盐酸盐：每次剂量从35 mg/m2起始增加至最大剂量80 mg (基于地匹福林盐酸盐成分)
口服，每天2次，第1-5天和第8-12天
每28天重复一次

脚注：
d.FDA批准的生物类似药适合用于替代贝伐单抗。
bb.该方案的大部分安全性和有效性数据来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示：北美患者采用卡培他滨治疗时，毒性可能较欧洲患者大(其它氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。
cc.贝伐珠单抗以0.5mg/kg/分钟的速率(5mg/kg持续10分钟和7.5mg/kg持续15分钟)给药，可能是安全的。

COL-D,11/13
晚期或转移性肿瘤的全身治疗-化疗方案（续）

帕博利珠单抗33（仅适用于dMMR/MSI-H)
帕博利珠单抗：2mg/kg，每3周重复一次
或帕博利珠单抗：200mg静脉输注，每2周重复一次

纳武利尤单抗34（仅适用于dMMR/MSI-H)
纳武利尤单抗：3mg/kg，每2周重复一次
或纳武利尤单抗：240mg静脉输注，每2周重复一次
或纳武利尤单抗：480mg静脉输注，每4周重复一次

纳武利尤单抗+伊匹单抗35（仅适用于dMMR/MSI-H)
纳武利尤单抗 3mg/kg（静脉输注30分钟）+伊匹单抗 1mg/kg（静脉输注30分钟），每3周一次，共4次，然后纳武利尤单抗3 mg/kg IV或纳武利尤单抗240 mg IV，每2周一次或纳武利尤单抗480 mg IV，每4周一次

曲妥珠单抗dd+培妥珠单抗36（适用于HER2扩增且RAS野生型）
曲妥珠单抗：第一周期的第一天以8mg/kg负荷量静脉输注，然后6mg/kg静脉输注，每3周一次
培妥珠单抗：第一周期的第一天以840mg负荷量静脉输注，然后420mg静脉输注，每3周一次

曲妥珠单抗dd+拉帕替尼37（适用于HER2扩增且RAS野生型）
曲妥珠单抗：第一周期的第一天以4mg/kg负荷量静脉输注，然后2mg/kg静脉输注，每周一次
拉帕替尼：1000mg口服 qd

达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗（用于BRAF V600E 突变阳性的肿瘤）38
达拉菲尼 150mg PO 一天2次
曲美替尼 2mg PO qd
西妥昔单抗 400mg/m2，以后每周250mg/m2

达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗（用于BRAF V600E 突变阳性的肿瘤）38
达拉菲尼 150mg PO Bid
曲美替尼 2mg PO qd
帕尼单抗 6mg/m2静脉输注，每14天一次

康奈非尼+西妥昔单抗±比美替尼
（用于BRAF V600E 突变阳性的肿瘤）39,40
康奈非尼 300mg PO qd
西妥昔单抗 400mg/m2，以后每周250 mg/m2
比美替尼 45mg PO 一天2次

康奈非尼+帕尼单抗±比美替尼（用于BRAF V600E 突变阳性的肿瘤）39,40
康奈非尼 300mg PO qd
帕尼单抗 6mg/m2静脉输注，每14天一次
比美替尼 45mg PO 一天2次

拉罗替尼41（用于NTRK基因融合突变的肿瘤）
拉罗替尼 100 mg PO 一天2次

恩曲替尼42（用于NTRK基因融合突变的肿瘤）
恩曲替尼 600 mg PO qd

脚注：
dd.FDA批准的生物类似药适合用于替代曲妥珠单抗。

COL-D,12/13
参考文献1～19

COL-D,13/13
参考文献20～42

放射治疗原则（COL-E）

COL-E,1/2

一般原则
●新辅助放疗同步以氟尿嘧啶为基础的化疗可考虑用于初始无法切除或全身状况无法耐受手术的非转移性T4期结肠癌以期转化为可切除。
►输注5-FU+放疗1
在放疗期间，5-FU 225 mg/m2 静脉输注24小时×5天/周或7天/周
►卡培他滨+放疗2,3
在放疗期间，卡培他滨 825 mg/m2 PO Bid×5天/周
►静脉推注5-FU/亚叶酸钙+放疗1,a
在放疗第1周和第5周，5-FU 400 mg/m2 静脉推注+ 亚叶酸钙 20 mg/m2 静脉推注×4天
●在肝或肺转移瘤数目有限的患者中，对严格筛选的病例或者在临床试验背景下可考虑对转移部位行放疗。放疗不应替代手术切除。放疗以高度适形的方式递送。技术可包括三维适形放疗、IMRT（调强放疗）或者SBRT（立体定向放疗）。

治疗信息
●如果要使用放疗，应常规使用适形外照射放疗，IMRT/SBRT应仅限在临床试验中使用或在一些特定的临床情况下使用（先前接受过放疗的患者复发后的再次照射、一些特殊的解剖位置[IMRT有助于促进靶区推荐剂量的递送，同时又满足正常组织剂量-体积限制的要求]）。
●在IMRT和SBRT治疗期间，应常规使用千伏级成像和锥形CT束成像的图像引导的放射治疗（IGRT）。
●动脉介入治疗，特别是钇90微球选择性内部照射，是经过严格筛选的化疗耐药/难治性肿瘤和伴肝转移为主的患者的一个治疗选择。
●对于T4或复发的肿瘤，如有条件，应考虑行术中放疗（IORT）做额外的推量照射。
●靶区
►放射野应包括肿瘤床（根据术前放射影像检查和/或术中标记夹来确定）。
►放射剂量应为：45-50Gy/25-28f。
◊对切缘距离肿瘤过近或切缘阳性的患者，在评估邻近风险器官的累积照射剂量后，考虑行推量照射。
◊小肠的照射剂量应限制在45Gy之内。
◊大肠、胃和肝是关键结构，应该在剂量-体积直方图（DVH）上进行评估。
◊以氟尿嘧啶为基础的化疗应与放疗同步进行。
►如果没有条件行IORT，对体积有限的靶区，可考虑予额外的10-20Gy外照射和/或近距离照射。
●对于穿透到固定结构的T4期患者，术后考虑行放疗。

脚注：
a.推注5-FU/亚叶酸钙联合放疗适用于不能耐受卡培他滨或输注5-FU的患者。

COL-E,2/2
参考文献

1.Martenson JA Jr, Willett CG, Sargent DJ, et al. Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: results of intergroup protocol 0130. J Clin Oncol 2004;15:3277-3283.
2.O’Connell MJ, Colangelo LH, Beart RW, et al. Capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment of rectal cancer: surgical end points from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial R-04. J Clin Oncol 2014;32:1927-1934.
3.Hofheinz R, Wenz FK, Post S, et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: A randomized, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:579-588.
________________________________________

II期肿瘤的风险评估原则1,2,3（COL-F）

●患者/医生讨论比较关于治疗的潜在风险和潜在获益，包括讨论预后。这些讨论的内容应包括支持治疗的证据、从间接证据推断可以获益的假设、治疗相关的合并症、高风险的特征和患者的偏好。
●当确定是否应接受辅助治疗时，应考虑以下几点：
►手术后分析的淋巴结数目（<12枚）
►预后不良的特征（如组织学低分化[MSI-H的除外]；淋巴/血管侵犯；肠梗阻；周围神经浸润（PNI）；局部穿孔；切缘靠近肿瘤、不确定或阳性）
►其它合并症和预期寿命的评估。
●辅助化疗的获益提高生存不超过5%。
●微卫星不稳定性（MSI）或错配修复（MMR）检测（见COL-B,4/8）

参考文献：
1.Benson III AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;16:3408-3419.
2.Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the cancer care ontario program in evidence-based care’s gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;16:3395-3407.
3.Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-1806.
________________________________________

辅助治疗原则（COL-G）

COL-G,1/2
辅助治疗原则

●对于III期结肠癌患者，FOLFOX优于5-FU/亚叶酸钙。1,2对于III期结肠癌患者，卡培他滨/奥沙利铂优于微量泵泵入5-FU/亚叶酸钙。
●对于III期结肠癌患者，卡培他滨似乎等效于微量泵泵入5-FU/亚叶酸钙。3
●在II期结肠癌患者的辅助治疗中，尚未证明在5-FU/亚叶酸钙中添加奥沙利铂有生存获益。4FOLFOX对于存在多个高危因素的II期患者是合理的选择，但不适用于低风险和一般风险的Ⅱ期结肠癌患者。
●对于70岁或70岁以上的患者，尚未证明在5-FU/亚叶酸钙中添加奥沙利铂有生存获益。4
●对于T1-3, N1（低危III期）的患者，CapeOX方案辅助化疗3个月在无病生存期非劣效于辅助化疗6个月；FOLFOX方案辅助化疗3个月对比辅助化疗6个月的非劣效尚未证实。对于T4, N1-2或任何T,N2（高危III期）的患者， FOLFOX方案辅助化疗3个月在无病生存期劣效于辅助化疗6个月；CapeOX方案辅助化疗3个月对比辅助化疗6个月的非劣效尚未证实。3+级神经毒性的发生率对比，接受3个月辅助化疗的患者低于接受6个月辅助化疗的患者（FOLFOX：3% vs. 16%；CapeOx ：3% vs. 9%）。5
●目前尚无关于II期疾病辅助治疗中使用含奥沙利铂方案持续时间的确切数据。在国际辅助化疗持续时间评估协作（IDEA）研究中，对高危II期患者的汇总分析显示接受3个月辅助治疗非劣效于接受6个月辅助治疗。与III期肿瘤相似，接受CAPEOX方案辅助治疗3个月与接受CAPEOX方案辅助治疗6个月之间的DFS仅存在微小差异（无统计学意义）。治疗3个月发生的3-5级毒性明显低于治疗6个月。6

参考文献：
1.Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
2.Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trail. J Clin Oncol 2009;27:3109-16. Epub 2009 May 18.
3.Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352(26):2696-704.
4.Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 2012;30:3353-3360.
5.Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 2018;378:1177-1188.
6.Iveson T, Sobrero AF, Yoshino T, et al. Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts) with high-risk stage II colorectal cancer (CC) [abstract]. J Clin Oncol 2019;37:3501-3501.

COL-G,2/2
辅助化疗的方案和参考文献

辅助治疗的化疗方案

mFOLFOX 6
奥沙利铂：85mg/m2，静脉输注，第1天a
亚叶酸钙：400mg/m2，静脉输注，第1天b
5-FU：400mg/m2，微量泵静脉泵入，第1天，然后1200mg/m2/d×2 天
(46-48小时总量2400mg/m2)持续静脉输注
每2周重复一次1,2,3

卡培他滨4
卡培他滨：1000-1250cmg/m2，口服，每天2次，第1-14天，每3周一次×24周

CAPEOX5
奥沙利铂：130mg/m2，静脉输注，第1天a
卡培他滨：1000cmg/m2，口服，每天2次，第1-14天，每3周一次×24周

5-FU/亚叶酸钙
●亚叶酸钙：500mg/m2，静脉输注2小时，每周1次×6周；
5-FU：500mg/m2，亚叶酸钙开始给药1小时后微量泵静脉泵入，每周1次×6周；
每8周为一个周期×4个周期6
●简化的双周输注5-FU/LV (sLV5FU2)7
亚叶酸钙b：400mg/m2，静脉输注2小时，第1天
接着5-FU 400mg/m2微量泵静脉泵入，然后1200mg/m2/d×2 天
(46-48小时总量2400mg/m2)持续静脉输注
每2周重复一次

脚注：
a.奥沙利铂的给药时间可以持续2小时，或者可以1mg/m2/min的速率在更短的时间内输注。亚叶酸钙输注时间应该与奥沙利铂的输注时间匹配。Cercek A, Park V, Yaeger R, et al. Faster FOLFOX: oxaliplatin can be safely infused at a rate of 1 mg/m2/min. J Oncol Pract 2016;12:e548-553.
b.亚叶酸钙400mg/m2相当于左旋亚叶酸钙200mg/m2。
c.该方案的大部分安全性和有效性数据来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示：北美患者采用卡培他滨治疗时，毒性可能较欧洲患者大(其它氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。

参考文献：
1.Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-2351.
2.Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A 'modified de Gramont' regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393-399.
3.Maindrault-Goebel F, deGramont A, Louvet C, et al. Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens(FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2000;11:1477-1483.
4.Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-2704.
5.Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25:102-109. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol 2011;29:1465-1471.
6.Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS Mayer RJ. Phase III study of fluorouracil, leucovorin and levamisole in high risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup0089. J Clin Oncol 2005:23:8671-8678.
7.Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7.
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生存原则（COL-H）

COL-H,1/2

结直肠癌监测：
●参见COL-8
●长期监测应通过日常良好的医疗照护和监测（包括癌症筛查、日常保健和预防保健）进行细致管理。
●常规CEA监测和常规CT扫描的持续时间不建议超过5年。

癌症生存者保健计划：
肿瘤科医生和初级保健医生应该在监测期间定义好角色并将角色传达给患者。1
●制定生存保健计划，包括：
►治疗的总体概要，包括接受的所有手术、放疗和化疗。
►描述预期急性毒性可能缓解的时间、治疗的远期反应以及可能出现的迟发远期后遗症。
►随访监测建议。
►描述转诊的适当时机以及初级保健医生和肿瘤科医生的具体职责。
►健康行为建议。

疾病或治疗相关迟发/晚期后遗症的处理：2-6
●有关心理痛苦、疼痛、神经病变、疲劳或性功能障碍的问题，请参阅NCCN生存指南
●对于慢性腹泻或失禁
►考虑止泻药、增加大便体积的药物、控制饮食、盆底康复治疗及防护内衣。
●造口管理
►考虑参加造口支持小组或与专门从事造口护理的医务人员（即造口术护士）配合处理
►围绕身体的变化进行心理痛苦的筛查（见NCCN心里痛苦管理指南）以及围绕参加体力活动采取一些预防措施（见NCCN癌症生存者指南中的SPA-C章节））
●奥沙利铂诱导的神经病变
►度洛西汀仅考虑用于疼痛性神经病变，对麻木、刺痛或冷敏感无效。7
►考虑非药物治疗，如：热敷或针灸
►不建议使用普瑞巴林或加巴喷丁

关于健康生活方式和良好状态的辅导：8
参见NCCN癌症生存者指南
●按国家指南，行所有年龄和性别相关的癌症筛查和预防性健康筛查
●终生保持健康的体重。
●采取积极锻炼的生活方式（一周中大部分日子至少有30分钟中等强度的体力活动）。体力活动推荐应该根据治疗后遗症（如造口、神经毒性）来做相应的调节。
●制定合理的饮食计划，强调多吃植物类食物。饮食建议可能根据肠功能障碍的严重程度进行调整。
●考虑每日给予阿司匹林325mg行二级预防。
●戒酒或限制饮酒量，女性每日不超过1杯（饮酒单位），男性每日不超过2杯。
●酌情接受戒烟辅导。

其它健康监测和免疫接种应根据指征在初级保健医生指导下进行。鼓励癌症生存者同初级保健医生终身保持治疗间的联系。

COL-H,2/2
参考文献

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分期（ST）

ST-1
T、N、M的定义

ST-2
预后分组