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: |% `- J [$ d' M. f本文作者：Vv
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关键词：, s1 [5 P8 i$ O- F! U- U1 t
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎 G& l; z3 `5 X" ]/ t. |
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，* L! `! q7 v; u! L4 R
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免疫9 V5 c3 e; `: _" u# e. M- x* |$ ]
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疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎. B7 w( `, ~$ m. G. x9 U
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。& F% a' G1 h+ m0 f" c
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' n5 V2 |. P! R) Z; o) M* T免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环* X# T; |; i9 P3 z
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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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6 ?. d' U( y4 Z+ N% K' ~应答。
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) n X( T# N) xPD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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U# h9 [2 A' y4 }结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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- i( i3 X$ {; r$ G* Q活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。1 F; r$ i) C( ~9 Q
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体! p5 O! A) H3 ~1 G2 ]
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攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激1 A; d' I1 @( @; i' s
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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0 N: D+ c/ ]1 t1 o3 Y% E8 b" }免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+* Q: s: T/ @9 {
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一线治疗方案：国产免疫+化疗8 j/ G: n& U Y$ y9 o4 |9 l
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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' r: s3 j* ^: Z常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。1 f7 K2 z: ] u. x! W( o( }& g5 B
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1 g* C& X5 i R病例二 {+ s: f( `: C3 d& p6 Z
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。% v5 x# H7 D$ n* n2 q7 y
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血* v! m& V; n& f% l
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液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐& _; w+ q" j' ]/ b2 c+ R
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退! _! \; j. R' L2 O, ^0 K
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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0 B. a0 M$ g# N% N部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；8 G- K" e3 b5 t/ P
9 V6 X4 b: u& l; `1 f1 C7 m二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持4 `1 i8 x4 m$ k0 X: O
。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同& E; I+ r4 u+ o
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, g H3 d' I9 d$ H3 @( m+ _; E
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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学评估，肿瘤明显缩小。 c5 h" u) m( N
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, K. ^1 i5 f5 o* M( W
病例四
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, C: q7 d g, A2 U0 H- [) o
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-8 ]% U0 X# t6 ^# ?* u* n3 a
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# u1 e( g f' o! C/ g6 r1 |L1>50%+
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一线方案：卡博替尼；2 Z I m8 q; s5 g
2 c& w2 j/ h, c' B
二线方案：PD-1单药。
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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8 k) J) }* E. p1 R. D
缩小。
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5 ?8 d* j8 @6 q/ w病例五1 B% V C- j# b
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4 o9 J# S- o: N( [1 @" n. o
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12% d; d& j( Y, F4 _# M
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+ k+ P1 C/ {0 W
一线方案：白紫+卡铂+K药; P" S8 H: }0 b _% h2 d" S
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0 y2 K% y' l8 r% v" Q。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，$ M' j$ Z& z6 G6 k! e0 a& k/ x$ ]
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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4 U/ R$ X: m9 ] v- w, i1 K
4 R6 M$ M0 B: a8 @3 |4 X13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间" I8 ^; [! W. ?9 G( o
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, |# H3 [5 R: B0 p+ U- C' V
+ q% h. \0 I; i- o7 \抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。1 G, u% y3 M: f+ |
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+ Y- b, Q$ ^, I. V9 H( ~1 F! U8 u, C! G4 w9 x
' ?1 ?8 D: l9 w3 p! ?! Z% N$ s, m. l* j X- `/ V5 ]
& Y- [! ^4 Y8 m* }
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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退7 B6 M5 A3 E% ?" S0 P
* Y" t9 b5 ]# n& q" E; E) D
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; f1 o! j$ G. D; ?& Y& b缩，近乎CR。9 c% x; a; P9 [
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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# a8 o9 x4 U6 I4 |' [, t& ]( q; i. B2 b% H3 s
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。7 K$ G, X0 {+ w( J7 I
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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" e' I- U2 }/ ?/ _痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃; ^2 J; j+ c. t
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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) o; ?" ?. H3 v9 N/ j漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。6 z+ Z3 H$ G4 x" h: }
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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7 X- i* t% D" M9 s5 z J- @缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。! v0 p% k: P" h8 _; H+ ~
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* w, M8 t5 K2 N临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室, E8 b9 E$ x5 S- y9 P2 d' A/ c
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查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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程。
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) Z1 }! x3 d$ R E当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效' c# |( m/ \7 m$ v6 M$ m- K$ i
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治% J& D" a& z. J/ O5 r
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. G N1 I; S9 N6 v. I疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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! K( ^8 y$ G6 H( ?6 l并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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! V, V8 L9 N: z( `. m标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治$ [ T% }, o$ Z" l; Q
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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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1 r7 D6 I# ?" G* s5 C t
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证据和治疗依据。
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