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本帖最后由 癌度 于 2016-12-22 10:32 编辑
原创 癌度 翱宇 是不是有一种权利可以宣判命运，你向左走，他向右走。而且这种宣判是公正合理，每个人都心安理得，没有遗憾。
精准医疗这碗鸡血沸腾了，一种趋势是逐渐神话“基因检测”，如果一个患者存在基因突变，则对应基因突变靶点的靶向药物就是有效的，这已经被证明不是这样，因为有些药物的疗效还与肿瘤病灶部位、肿瘤微环境是有关的，同样存在突变基因肺癌有效的靶向药物，其他癌种就不一定有效。
另外一个问题是没有检测到基因突变，就可以证明靶向药物一定无效吗？就必须一直放化疗而不要有任何试试、侥幸的心态吗？
第一个侥幸的故事第一个故事，病友A最开始组织样本是送检到某家基因检测公司，结果样本不合格，不能进行基因检测，而被退回来了。不得已就送检到另一家基因检测公司，这一家公司对样本没有那么挑剔，检查结果为EGFR阳性，合并cMET基因扩增，但是扩增倍数是2倍多一点。推荐使用靶向cMET的克唑替尼、卡博替尼（XL184）等。但是患者使用184的效果并不好，这让人很困惑，按照基因检测的逻辑，应该是MET基因扩增导致的EGFR第一代TKI耐药，所以特罗凯联合XL184是有效的才对，但是结果是无效的。
关于cMET基因扩增，这是EGFR基因靶点耐药的一个原因，但是扩增多少倍算是扩增了，这个倍数究竟是多少，2倍还是3倍，是否DNA水平的cMET扩增就一定导致MET蛋白高表达，MET蛋白高表达就一定会耐药吗？这些答案是不确定的，我自己也不知道答案，而且应该没有人可以给出肯定的“是”或者“否”的答案。
最后根据概率，盲试了AZD9291（奥希替尼），毕竟这个是EGFR第一代TKI耐药的主要原因，占了60%的概率。虽然使用胸水沉淀组织样本做的基因检测，而且明确地检测到了EGFR的19外显子突变，而且确实没有检测到T790M突变，原则上这根本不是使用azd9291的理由。但是确实情况不乐观，患者也决定试试了。结果几天下来体感就明显变好，肿瘤标志物也在快速下降，我自己为患者高兴，嗯，可以这么说这几天我最高兴的事情就这个了。但我也重新刷新了我的认知——基因检测是一个技术，但不是命运审判的神器。
第二个侥幸的故事病友B最开始诊断的时候就检测了EGFR和ALK基因突变，结果都为阴性。后来又使用外周血做检测样本做206个基因的检测结果仍为阴性，最近患者出现了胸水，于是开始了各种奔波取胸水、检查胸水里癌细胞的比例、将胸水离心做成石蜡标本，邮寄基因检测公司再次做检测，结果仍为阴性。顺便做了PD-L1的检测，结果也是阴性……
当家属说盲试针对EGFR靶点的第三代靶向药物AZD9291有效，肿瘤开始明显缩小了，我的大脑开始黑屏，重新狠狠地刷新了一下。要知道这个患者使用诊断时术后的组织样本做过EGFR检测，后面的两次检测都是在全国知名的基因检测公司做的，技术上我自己感觉是应该靠谱的。但是为何是阴性呢？患者最开始诊断后盲试的易瑞沙也是有效的，虽然时间只有3个月，但是病情进展后，就开始使用化疗了。越过了一次次磕绊，终于侥幸地，靶向药物有效。但是也许很多患者没有这个幸运。 但是，所有的这些究竟是为什么呢？
其他报道1、案例1 一个十岁的小患者被诊断为低分化肺部粘液表皮样癌，这种类型的肿瘤约占所有肺癌的0.1-0.2%，肺部粘液表皮样癌没有标准的治疗方案，但是最近也有报道说EGFR突变阴性的肺部粘液表皮样癌患者对吉非替尼（易瑞沙）是敏感的。研究者对这个10岁的小患者使用了易瑞沙（使用剂量为每天125mg），虽然患者的EGFR基因突变是阴性的，但是观察到了疗效。 如上图所示，患者接受右中叶、下叶切除术，淋巴结清扫术，手术后使用吉非替尼治疗18天后体重开始增加，手术后一个月的胸部CT发现无复发，随访22个月，没有肿瘤复发，文献上给出的结论是：预示着治愈。
有研究报道CRTC1基因和MAML2基因发生融合，形成一个融合基因，这个融合基因在50%以上的肺部粘液表皮样癌被发现，这个融合基因可以上调AREG这个基因，该基因编码了EGFR基因的配体蛋白，易瑞沙是可以抑制过表达EGFR导致的活性的，因此根源可能在这里。
所以目前的研究认为虽然EGFR基因突变阴性，但是易瑞沙也有效的原因可能是这样的。也就是歪扭七八地拐了几下子，还是间接性地起到了抑制的效果。考虑到一多半的肺部粘液表皮样癌存在那个融合基因突变，那么是否一多半的患者可以使用易瑞沙获益呢，这期待和呼吁临床研究者做些较大规模的人群，给这部分比例不高的患者一个交代。
2、案例2 另一篇文献报道的案例是年长的抽烟患者，在二线治疗中对特罗凯（厄洛替尼）敏感有效，该患者为什么在二线使用特罗凯呢？因为EGFR基因突变是阴性的，原则是不可能从特罗凯治疗中获益的。
这名71岁的患者是吸烟者，最开始接受化疗，二线使用了特罗凯，计量为每天150mg，18天后在脸上和脖子上发生3级皮疹，因此停药了2周，重新使用特罗凯100mg每天，皮疹降低为1级。当皮疹症状改善后，开始将计量重新恢复至每天150mg。 如上图所示，患者的三个病灶结节都随着特罗凯的使用开始缩小，即特罗凯确实有效。但是患者使用的检测确实是EGFR阴性，这又是为什么呢？
可能的解释 EGFR基因突变阴性的患者使用靶向药物有效，这应该不是特别的个案，有专家建议EGFR阴性的患者在二线也需要给靶向药物治疗的机会。对于EGFR基因检测阴性而使用靶向药物有效的原因，可能有以下几点：
第一、本来存在EGFR基因突变，但是没有测出来。只是检测技术的灵敏度，或者取样的偏差和肿瘤的异质性等，导致虽然存在这么个突变，但是没有检测出来。尤其是血液样本中肿瘤细胞裂解释放的DNA浓度低，胸水样本中癌细胞的比例较少等，这些因素都可能导致检测结果阴性。
第二、EGFR基因没有突变，但是存在EGFR蛋白高表达，即EGFR蛋白数量增多了，驱动肿瘤的发生。这个时候使用小分子酪氨酸酶抑制剂类靶向药物也是有效的，这不像是肠癌使用爱必妥，肺癌患者EGFR高表达使用TKI即可获益，具体请参考下图。 第三、是其他的基因发生突变驱动了肿瘤的增殖，但是被激活的信号通路恰好经过EGFR这个靶点。也就是本来没有EGFR什么事情，是其他地方捣乱，只是从EGFR这里借一条路而已。但是如果使用易瑞沙或特罗凯，这些药物抑制了野生型EGFR蛋白的活性，起到了抗肿瘤的功能。
当然，也有可能存在这么一个情况，易瑞沙这些药物不知道怎么歪打正着地抑制了某个蛋白，起到了抗肿瘤的活性。但是肿瘤本身很复杂，谁也不知道具体原因可能会是什么。
癌度认为：基因检测是一项非常重要的技术，这让人们在分子水平认识了肿瘤，即肿瘤是一种基因病，进而延伸出基于基因突变的靶向治疗。基于基因检测进行靶向治疗也被写入了国内外的肿瘤指南里面。
这篇文章也并非对“基因检测这一技术的价值”进行怀疑，基因检测无疑是肿瘤精准医疗的利器。我们只是给广大病友提供一个线索和警示。警示就是基因检测技术不是100%的准确，检测到基因突变使用靶向药物不一定有效，没有检测到基因突变不一定靶向药物无效。
癌度建议病友在做基因检测时，尽可能多做一些基因，因为二代基因检测技术现在非常便宜，检测五六十个基因价格五六千，上千个基因也降低到万元以下了，单独测一个基因，两个基因价格也不低的。
我们有时会认为检测那么多基因又没有药物，但是检测那么多基因可以找到驱动肿瘤的基因是什么，尽量在较小的组织样本里没有漏检基因，因为假如就检测一个EGFR，如果是阴性，是究竟没有突变呢？还是检测技术和样本的问题。
当然癌度也不敢说检测基因数目多就一定解决了这个问题，因为肿瘤太过于复杂，不只是信号通路的交叉，还有表观遗传学修饰，测的基因数目多只是可能避免一些错误和遗憾。对于抗癌的这场战役，除了坚强、勇敢之外，还有一个就是“永不放弃”，即便是基因检测是没有突变的，也可能靶向药物是有效的。 关注我们：搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。 转载文章请注明来源公众号及作者。 | 
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