HER2疫苗的报道

HER2/neu疫苗试用于转移性乳腺癌
HER2/neu Vaccine Tested in Metastatic Breast Cancer

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新加坡(EGMN)—— 在今年的世界疫苗大会亚洲会议上公布了一项I期乳腺癌试验的研究结果：以HER2/neu为靶点的类病毒颗粒多肽疫苗安全，且耐受良好。

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维也纳医科大学的Ursula Wiedermann博士及其研究小组在10名转移性乳腺癌患者中对该疫苗进行了试验。Wiedermann博士报告称，对于大部分患者，该疫苗都可有效诱导机体对HER2/neu的免疫反应。

% s9 R! H# F# Q, {' R# A该大学生理学与病理生理学中心的Wiedermann博士称，虽然只是早期试验，但结果表明与目前的被动免疫疗法(采用以HER2/neu为靶点的单克隆抗体曲妥单抗)相比，主动免疫更具优势，在被动免疫疗法的基础上加用主动免疫，效果也更佳。
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主动免疫的优势包括可诱导多克隆免疫应答，而非单克隆免疫应答；能诱导持久的免疫力并且可能提高免疫应答水平；可通过加入佐剂疫苗系统来调节免疫力；可与抗体和细胞免疫协同作用。此外，主动免疫可能副作用更小，成本效益比更佳。

1 Q! t) ^3 D+ Q) G7 {6年多以前，Wiedermann博士及其研究小组在胞外区发现了HER2/neu肽，并通过计算机辅助分析成功确认了潜在的抗原表位，之后便开始开展相应疫苗的研究。临床前试验提示，与破伤风类毒素偶联的3种肽(P4、P6和P7)可诱导小鼠体内的HER2/neu应答(Int. J. Cancer. 2003;107:976-83)。这3种肽便形成了目前这种疫苗的基础。

随后开展的体内试验表明，该疫苗可通过抑制增殖直接作用于肿瘤细胞，并通过激活效应细胞和补体发挥间接作用。该疫苗还可延迟c-neu 转基因小鼠的肿瘤发作及肿瘤进展。研究者得出的结论是：试验结果证实了该疫苗用于肿瘤预防的有效性，支持其用于微小病变和耐药性肿瘤，甚至可用于预防HER2/neu过表达的癌症(Breast Ca. Res. Treat. 2007;106:29-38)。

在这项I期试验中，平均年龄为68岁(范围55～84岁)的患者共接受了3剂HER2/neu多肽疫苗注射，分别于试验开始时、第28天和第56天给药。每次接种前以及第3次接种结束后的第84天进行血液检查。主要终点包括安全性和耐受性以及免疫原性(抗体和细胞应答)。
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这项试验仅纳入了HER2/neu过表达水平偏低的患者，因为对于HER2/neu过表达水平偏高的患者来说，不采用曲妥单抗治疗是不符合伦理道德的。所有患者的激素受体均为阳性，且预期寿命在4个月以上。试验前及试验期间不允许接受化疗，但所有患者均接受了激素治疗。

所有患者均未出现任何全身性不良反应。10名患者中有4名出现了1级局部反应，如注射部位红肿。在疾病进展方面，5名患者疾病稳定，1名部分缓解，4名出现了疾病进展，其中1名因此死亡。
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, W1 r! Y. X. t, y& x/ u大部分患者(8名)都出现了对应所有3种肽的明显抗体水平。除1人外，其余患者都出现了HER2/neu抗体。

接种前，癌症患者的CD4+Foxp3+调节T细胞的数量显著多于健康对照者。在肿瘤微环境中，调节T细胞作为抑制因子可破坏免疫介导的肿瘤灭活，从而导致机体对癌症疫苗耐受。有趣的是，无论对于癌症患者还是健康对照者，这种疫苗都可显著减少这种调节T细胞的数量。

# x  E6 `, F+ u7 S& M% c/ j+ [4 `Wiedermann博士得出结论，“应针对这种疫苗进一步开展II期和III期临床试验，可以与被动免疫疗法” 或调节T细胞抑制剂联合使用。
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该试验由维也纳医科大学、维也纳总医院和Pevion生物技术公司合作完成。Wiedermann博士称该试验无利益冲突。

预防肿瘤复发的疫苗在HER2过表达乳腺癌患者中显示出良好前景
Vaccine to Prevent Breast Cancer Recurrence Shows Promise in Patients Whose Tumors Overexpress HER2
1 W5 k0 D3 _5 E) |$ V, x+ x6 l( O来源：PracticeUpdate 2014-09-11
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& G: B. U. G3 |" T2014年9月5日，旧金山讯。人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达的乳腺癌女性患者或许能通过一种用于预防肿瘤复发的新型疫苗获益。一项有关该疫苗的II期试验的初级分析结果在上周五时公布于加利福尼亚州旧金山市举办的2014乳腺癌研讨会上。


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' a0 ^5 _. [$ Z/ ^6 F得克萨斯州圣安东尼奥市圣安东尼奥军人医疗中心的Erika J. Schneble汇报了这项有关粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合GP2（一种来源于HER2的用以刺激CD8+T细胞识别HER2+肿瘤细胞的免疫原性肽）II期试验的初级分析结果。HER2是乳腺癌中常见的肿瘤相关抗原，是免疫治疗的一个新兴治疗靶点。

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" y8 m4 ]1 G2 x( H7 H1 tDr. Schneble及其他研究人员完成了这项有关GP2疫苗预防乳腺癌复发的前瞻性、随机、多中心、II期临床试验项目，共计89例患者接受了疫苗接种；研究另外纳入了91例患者作为对照，仅接受了GM-CSF。


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受试者们每月接种1次，持续接种6个月，之后接受每6个月一次共计4次的辅助给药。89例接种者和92例对照者在年龄、阳性淋巴结数量、肿瘤大小、分级、雌激素/黄体酮阳性率、或HER2表达水平方面不存在组间差异。
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该疫苗和对照剂的毒性相当，提示疫苗的耐受性良好。仅有1例患者报告发生了3级局部和全身毒性反应。在34个月的中位随访期内，意向治疗人群和符合方案人群的无疾病存活率（DFS）相当。在HER2过度表达的肿瘤患者中（51例接种者和50例对照患者），意向治疗人群的DFS相当，在接种者中为94%，在对照受试者中为89%。在符合方案人群中，接种者的DFS达100%，而对照受试者为89%（P=0.08）。
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Dr. Schneble总结道，GP2疫苗的安全性和耐受性良好。鉴于迄今为止符合方案人群中尚无复发病例，因而HER2过表达的肿瘤患者或能从中获得更大受益。Dr. Schneble向Practice Update透露：“这个结果很可能与联合使用了曲妥珠单抗有关，有待进行一项III期临床试验以评估疫苗与佐剂共同给药在HER2过表达女性患者中的应用。

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September 5, 2014 – San Francisco – Women with breast cancer tumors that overexpress human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) may benefit from a novel vaccine to prevent recurrence. Findings from a primary analysis of a phase 2 trial of this vaccine were presented Friday at the 2014 Breast Cancer Symposium, held in San Francisco, California, from September 4 – 6, 2014.

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: b9 y! _. [- o( K2 D3 L& H; xErika J. Schneble, DO, of San Antonio Military Medical Center, San Antonio, Texas, presented a primary analysis of the phase 2 trial of granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) plus GP2, a HER2-derived immunogenic peptide designed to stimulate CD8+T cells to recognize HER2+ tumor cells. Since HER2 is a commonly expressed tumor-associated antigen in breast cancer, it is an attractive target for immunotherapy.
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Dr. Schneble and coinvestigators have completed accrual to their prospective, randomized, multicenter, phase 2 trial of the GP2 vaccine to prevent breast cancer recurrence. A total of 89 patients have been vaccinated and 91 patients are serving as controls, having received GM-CSF alone.


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) d! K$ F! y# n: F. }Subjects received six monthly inoculations followed by four boosters administered every 6 months. With 89 vaccinated and 91 control subjects enrolled and vaccinated, there are no differences between groups with respect to age, node positivity, tumor size, grade, estrogen/progesterone positivity, or HER2 expression.



: b; m6 {# U( I% W& @The vaccine has been well tolerated with toxicities comparable between it and the control formulation. Only one grade 3 local and systemic toxicity reaction has been reported with the vaccine. At 34 (1 – 60) month median follow-up, disease-free survival (DFS) was comparable in the intent-to-treat and per-protocol populations. In patients whose tumors overexpress HER2 (51 vaccinated and 50 control patients), DFS in the intent-to-treat group was comparable at 94% in vaccinated and 89% in control subjects. In the per-protocol group, DFS was 100% in vaccinated, and 89% in control subjects (P = 0.08).



6 ~4 a5 Y, x+ A. o& tDr. Schneble concluded that the GP2 vaccine is safe and well tolerated. Patients whose tumors overexpress HER2 may experience a potentially greater benefit, since to date no recurrences have occurred in this per-protocol group. Dr. Schneble told Practice Update that she attributes this possibility to synergism with trastuzumab therapy, which justifies a phase 3 trial evaluating the vaccine administered in the adjuvant setting to a population of women with HER2-overexpressing tumors.
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