一家9人患癌！检出率10%，这些基因突变可导致肺癌风险飙升！

近日，“男子一家族9人患癌症8人离世”的话题登上热搜。据人民日报健康客户端报道，来自河南的秦先生（化名）因频繁咳嗽且痰中带血，去医院检查后确诊肺癌。就在秦先生接受治疗期间他的弟弟也因罹患肺癌和肝癌不幸离世。医生进一步了解后发现，患者家族三代人中，共有9人确诊肺癌、胃癌等多种癌症，其中8人已离世。这一现象不禁让人深思，究竟是何种力量，让这个家族如此“密集”地引发癌症？是遗传基因在暗中作祟，还是不良的生活方式成为了癌症的“帮凶”？

                               
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热搜截图

据河南省肿瘤医院肿瘤内科医生介绍，患者家中职业环境十分复杂，且家中有长期吸烟史。在进一步检测中发现，患者的家族基因中出现了罕见的基因胚系突变，但并非必然致病，而是受基因与生活习惯的双重影响。这一案例清晰地向我们揭示了一个重要观点，癌症发病往往是“基因缺陷+环境刺激”共同作用的结果。就像新闻中的患者，每日吸烟量高达两三包，烟龄长达50年，对于本身携带基因缺陷这个“火药桶”的他而言，吸烟这一不良习惯无疑就是那危险的“火星”，二者一旦相遇，便引爆了患癌“炸弹”。

什么是基因胚系突变？

在人体细胞中，基因就如同精密的“生命蓝图”，指导着细胞的一切活动。而胚系突变（也叫种系突变），简单而言，就是指发生在生殖细胞（精子或卵子）中的基因突变，这种突变会随着生殖细胞传递给下一代，使得后代从生命起始就携带了这种基因改变。正常情况下，细胞内的基因能够有序地调控细胞生长、分裂与死亡等过程。但当胚系突变发生时，就如同在原本正确的蓝图上出现了错误的标记，可能导致细胞的正常调控机制出现偏差，为疾病的发生埋下隐患。

但胚系突变也并非全部致病。目前，国内外对胚系突变的临床意义判读多依据《ACMG遗传变异分类标准与指南》，将这些突变分为5个类别：

1）致病：这些变异是已知为致病性的，具有高度的临床意义和证据支持，如BRCA1/2突变；

2）可能致病：这些变异具有一定的临床意义和证据支持，但尚未得到明确证明，因此可能具有不确定的致病性；

3）意义不明：具有一定的证据支持，但目前还不能确定这些变异是否与临床表型相关，或者是否具有致病性；

4）可能良性：具有一定的证据支持，表明这些变异不太可能与临床表型相关或具有致病性；

5）良性：这些变异已知为良性或是一些已知正常基因多态性变异，不太可能与临床表型相关。

那么，具体到肿瘤领域，携带胚系致病性突变的（又叫遗传性肿瘤）肿瘤患者不在少数，研究数据显示，约占所有肿瘤患者的10%[1]。大部分人的遗传易感基因遗传自父母，也有少数不是来源于父母的个体新发突变。若父母有一方携带有致病的肿瘤易感基因改变，则他们的下一代会有50%的概率从父母处遗传这个缺陷。

一般而言，有肿瘤家族史的人群较普通人群的肿瘤易感性要高。例如，携带BRCA1胚系致病突变的女性，罹患乳腺癌的风险会比普通女性高出数倍，BRCA1/2基因突变还会大幅增加患卵巢癌的风险。因此，检测BRCA1/2胚系突变，对于有乳腺癌、卵巢癌家族史的女性至关重要，能提前明确患癌风险，从而采取措施降低风险。但需要知道的是，并非所有具有肿瘤家族史的人都会得癌。易感性是指遗传物质上有一些特殊的改变，导致人体处于同一环境条件下时，对外界刺激更敏感，更容易患癌，患癌的几率更高。

胚系突变与肺癌同样密切相关

肺癌作为全球发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，与胚系突变也有着千丝万缕的联系。已有研究表明，一些特定的基因突变被发现与肺癌风险增加有关。例如，TP53的胚系突变在肺癌患者中并不罕见。作为一种重要的抑癌基因，TP53正常情况下能够阻止细胞异常增殖和癌变，但一旦发生胚系突变，其抑癌功能受损，细胞就更容易发生癌变，进而增加患肺癌风险。

此外，国外也有一些研究给出了更加明确的胚系突变肺癌人群占比数据。在2018年ASHG（美国人类遗传学协会）年会上，MSKCC（纪念斯隆凯特琳癌症中心）研究人员发布了一项研究成果，在对2687例肺癌患者（包括腺癌、鳞癌和小细胞肺癌）进行的回顾性胚系变异分析显示，210例患者（约8%）携带致病或可能致病胚系变异，其中包括CHEK2、BRCA2、BRCA1、FH、ATM、NBN、TP53、RAD51C、EGFR、BRIP1等。

2022年8月ASCO（美国临床肿瘤学会）会议上，弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心发布的一项研究数据显示，7788例原发性肺癌患者中有14.9%的患者携带肿瘤易感基因有害胚系变异，即每7个肺癌患者中就1人携带有害胚系变异。在携带者中，95.1%的变异具有临床可操作性，包括BRCA2(2.8%)、CHEK2(2.1%)、ATM(1.9%)、BRCA1(1.2%)，这些患者可能适用PARP抑制剂治疗；EGFR胚系变异占1%，这类患者适用TKI治疗。

2022年，MSKCC一项前瞻性研究[2]纳入了5118例肺癌患者（肺腺癌3886例、肺鳞癌517例、小细胞肺癌275例、其它肺癌440例），胚系检测结果发现11.4%的肺癌患者携带肿瘤易感基因胚系变异。

此外，也有案例指出，在非小细胞肺癌患者中，携带EGFR胚系突变的患者，其对靶向治疗药物的反应可能与未携带该突变的患者存在差异。这或许意味着，胚系突变检测不仅有助于早期诊断，还对治疗方案的选择具有一定指导意义。

环境因素是肺癌的“加速器”

除了胚系突变这一内在因素，环境因素在肺癌诱发过程中同样扮演着极为重要的角色。

众所周知，吸烟是诱发肺癌的首要环境因素，这一点已得到广泛证实。数据显示，吸烟人群患肺癌的风险比不吸烟人群高出数倍甚至数十倍，且吸烟量越大、烟龄越长，患癌风险越高。二手烟同样危害巨大，不吸烟的人长期暴露在二手烟环境中，吸入的有害物质与直接吸烟者相似，患肺癌的风险也会显著增加。空气污染也是不可忽视的因素，工业废气、汽车尾气、雾霾等含有大量的有害颗粒和化学物质，如多环芳烃、氮氧化物、重金属等。职业暴露也是导致肺癌的重要环境因素之一。例如，从事石棉开采、加工，以及在铀矿、煤矿等矿井工作的人员，长期接触石棉纤维、放射性物质、粉尘等，患肺癌的几率会大幅上升。正如文章开篇所述的患者案例，也正是在吸烟与工作环境的多重叠加下，导致“癌症”在家族内聚集发生。

综上所述，“胚系突变+环境刺激”是诱发肺癌，乃至众多癌症的重要原因。胚系突变作为一种内在的遗传因素，使得部分人群从出生起就携带了癌症易感性，犹如身体里埋下了一颗 “不定时炸弹”。而吸烟、空气污染、职业暴露等环境因素，则如同外界的“导火索”，一旦与胚系突变相遇，就可能引发癌症这一可怕“灾难”。小爱在此提醒大家，对于具有胚系突变的患者而言，更应高度关注自身健康，积极采取预防措施，尽可能远离吸烟、污染环境、职业致癌物等致癌因素。定期进行全面的癌症筛查，以便早期发现病变，及时治疗。未来，通过对基因与环境因素的深入了解与积极干预，我们有望在癌症防治道路上取得更大的进展，为更多人带来健康的希望。

参考文献：

[1]中华病理学杂志,2023,52(5) : 538-543.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20220829-00744

[2]Mukherjee S, Bandlamudi C, Hellmann MD, et al. Germline Pathogenic Variants Impact Clinicopathology of Advanced Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022 Jul 1;31(7):1450-1459.