国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（二）

作者：林晓清

昨天的文章中，我分享了关于常见的延缓奥希替尼耐药时间的多种方法，如穿插化疗、靶向轮换等治疗方法皆与医生进行了咨询讨论（点击阅读）。

2024年1月，医生开始给我做了一次PET-CT和MRI Brain复查，检查结果表明，脑部和其他部位没有发现新发肿瘤，右肺下叶的原发肿瘤体积已经增大到41mm * 28mm。医生判断为奥希替尼已经开始缓慢耐药，此时距离奥希替尼一线治疗初始日期已经过去了十七个月。

问

我的原发肿瘤已经增大不少，远远超过了稳定期的百分之三十，请问在这种耐药情况下，是否更换治疗方案？

答

不。您现在这种情况是奥希替尼缓慢耐药，您的全身其他部位并没有发现新发的肿瘤，我们现在决定对您的原发肿瘤采取局部治疗方案，采用放射治疗，对您的原发肿瘤进行照射，以此来阻止它的进一步进展。

   

附注：

奥希替尼耐药之后，如果是原发进展，奥希替尼联合局部治疗，似乎比更换全身治疗方案，得到了更多同业专家的支持。[1]

问

请问使用放疗方案，采用是光子射线，还是质子或者重离子治疗？总的放疗剂量，又是多少？

答

这一次放疗，我们会采用瓦里安加速器，进行光子射线照射，而不是质子或者重离子。原因是质子或者重离子虽然对患者的正常组织伤害更小，但其多应用在早期患者，不能手术的情况下，其目的是为了使用放疗手段将肿瘤根治，因为质子或者重离子的治疗费用很高；而对于晚期肿瘤患者，使用质子或者重离子，并无明显的获益优势，这主要是从治疗的性价比上来衡量。

此外，还有一个原因是，质子或者重离子需要特定的医学中心，治疗费用且不论，患者要排队等候的时间就是一个问题。如果您坚持要使用质子治疗，我们可以把您转去南澳布拉格质子治疗中心（附注：距离悉尼市一千九百公里），但如果您留下来接受光子放射治疗，下周就可以把您的治疗方案定下来，您的放射治疗总剂量为35Gy。

最后，就算您真的决定采用质子治疗，您的肺部肿瘤是中央部位的肿瘤，尽管也符合质子治疗的适应症，但质子治疗更希望针对的是照射运动幅度小的肿瘤，譬如，头颈部的肿瘤。您的肺部肿瘤随着呼吸还是会有一定的运动幅度，也会影响质子治疗的优势。

   

附注：

质子治疗作为更高端的放射治疗方式，公认比起传统的光子射线治疗，可以使得患者受到更少的副作用，但并没有足够的证据证明，对于晚期患者使用质子治疗，对其生存期会有更大的延长。同理，重离子治疗也是如此。再加上费用因素，这两种治疗一直没有普及开来。[2]

图片来源：摄图网

问

您设计的放疗方案只有35Gy的剂量，我担心剂量不够，不能杀灭我右肺下叶的原发肿瘤。您可否再解释一下？

答

放疗效果如何，不能仅仅看它的总剂量。放疗需要看一个整体方案的设计，它牵涉到机器，靶区勾画，操作团队，还有放疗后续的恢复与管理。

这一次您放疗的部位是右肺下叶的原发肿瘤，35Gy的剂量不是问题，问题在于您大概率会引发放射性肺炎，我们要保证您的身体状况要在这些并发症中恢复。

因为，这一次不是根治性的治疗，后面还会有许许多多的治疗等待着您。在晚期肺癌的放射方案中，剂量超过40Gy的局部治疗，患者从治疗中获得的益处就会趋缓，而患者因为射线照射所造成的危险则会升高。

所以，您这一次的放射剂量安排，是合适而且确定有效的。不可能所有的肿瘤细胞都对射线敏感，而那些对于射线不敏感的肿瘤细胞，要提升到可以杀死它们的放射剂量，患者的肺可能会遭到不可逆的损伤，甚至是肺出血，您的呼吸功能就会减弱甚至衰竭。那个时候，抗肿瘤治疗就失去了意义，而您要接受体外呼吸支持系统，这是得不偿失的。

   

附注：

医生给予我设计的放疗方案，很明显是一次姑息治疗，只能缓延肿瘤的进展，并不能逆转我的病情。想到这一点是非常令人沮丧的事，但必须去接受而不能贸然放弃或者采用更激进的方案。放疗在治疗的期间并无痛苦，但它的副作用有时会令人意想不到。而且，这些副作用，许多时候仅仅读论文，看病例，并不能有直观上的了解；一定要自己亲身经历过，才会明白，所谓“不可逆的损伤”是怎样严重的一回事。

2024年2月，我在悉尼北岸皇家医院接受了针对肺部原发肿瘤的放射治疗，放射治疗三周后开始咳嗽加剧，并且出现了咳血情形，每天的咳血量大约在10 – 12ml 上下。向医生汇报过后上述情况，并且观察了三周，咳血开始减少，但咳嗽的症状没有完全消失。第七周，医生开始对我的肺部进行CT扫描进行复查。结果显示，肺部原发肿瘤开始显著缩小，但肺部有放射性肺炎的情形。感谢医生对于放射剂量的精准把握，我的放射性肺炎并不严重，医生经过仔细考虑，放弃对我的肺炎进行激素干预的方案，而是叮嘱我及时回诊，注意观察。抗肿瘤治疗方面，依然是继续奥希替尼每天80mg定时定量治疗。

2024年9月，PET-CT 显示，我的右肺下方原发肿瘤保持原状，但是右肺上方发现了新的转移性肿瘤，尽管还不是很大，医生却高度重视。转移性的肿瘤比原发性的肿瘤变大要更难对付，医生决定，马上安排我做eBus 支气管镜活检，对新的肿瘤进行组织取样。

问

肿瘤进展，通过血液取样不是同样可以进行检测吗，为什么一定要进行支气管镜组织取样？

答

不一样。无论是血液取样，还是活检组织取样，都是为了做基因检测，希望能找到新发肿瘤的基因突变证据，以此来指导下一步的治疗方案。血液进行基因检测往往不如活检组织来得准确，尤其是，您的新发肿瘤在右肺上方，便于支气管镜取样活检。为了样本的准确性，您必须进行eBus 支气管镜活检取样。您放心，它的危险性比起胸部穿刺取样要小，对于患者是安全的。

2024年10月，医生开始和我谈奥希替尼耐药之后的治疗选择。

问

奥希替尼耐药之后，各种后续的治疗方案，但据说都有局限性。我想听听您的意见，最好请您详细一点解释。

答

您的eBus支气管活检组织，基因检测结果已经出来。您的新发肿瘤基因检测依然检测到了EGFR Del19突变，以及TP53突变，然而，暂时还没有检测到 MET 扩增，或者c-MET蛋白过表达。因为MET扩增是您奥希替尼耐药之后较为重要的分子标志物，如果有，那我们将果断采取奥希替尼联合MET抑制剂治疗。现在还没有这样的结论，因此，您剩下的治疗选择，路径将会比较狭窄。

问

您的意思是，我的治疗方案只剩下传统的化疗方案吗？

答

不。首先，您的病理依然是非小细胞肺癌，而不是小细胞肺癌。这意味着，您的病情进展不会那么快，我们还有一定缓冲的时间。您可以选择再做一次eBus活检取样，并且再次进行基因检测。我们期待这一次取样会有不一样的发现，如果发现MET扩增，您的治疗方案就是奥希替尼联合MET抑制剂治疗。

问

再次活检取样，会不会就在这等待的时间内，肿瘤爆发式进展，错过了治疗的时机？

答

不会。您的肿瘤从影像学来观察，目前在肺部，暂时没有发现其他远端的转移肿瘤。晚期癌症的治疗，不但要积极治疗，更要注意循证，有了证据才能找到合适的治疗方法。您等待三周到四周，是值得的。

问

如果检测出MET扩增，您有什么样的方案？

答

如果检测出MET扩增，您的治疗方案将会是奥希替尼联合卡马替尼治疗，但是请您注意，卡马替尼您要全部自费，医保不会支付。

如果您在经济上有顾虑，其次的方案是，您可以选择进入SAFFRON临床实验，这是由阿斯利康（澳洲）全额资助的临床实验，代号为NCT05261399，采用奥希替尼联合赛沃替尼（Savolitinib）治疗，这是一个三期的临床实验，药物免费而且它的安全性会有保证。但不足之处是，它是一个双臂的临床实验，您有可能会被随机分到对照组，而对照组采用的是常规化学药物的治疗方案。

第三个方案是，您可以采用埃万妥单抗（Amivantamab），它是强生公司（Johnson & Johnson）旗下研制的一款EGFR/MET双特异性抗体药物。它既可以阻断EGFR和MET所介导的信号传导，又能引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。不过，它不在首要推荐的原因是因为它尽管已经获得药监局批准，但非常昂贵，患者一年全部自费的价格大约在十二万美金上下；此外，在已经结束的CHRYSALIS临床实验中，埃万妥单抗推荐与拉泽替尼（Lazertinib）联用。拉泽替尼是韩国柳韩洋行研发的一款EGFR酪氨酸激酶抑制剂，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药，而在澳洲暂时没有上市。对于埃万妥单抗产生的副作用，甚至较为严重的呼吸抑制和心脏毒性，我们也有一些担忧，它是静脉注射给药。

   

附注：

埃万妥单抗作为奥希替尼耐药之后的方案，同样也有一些安全上的考量。它的副作用带来的挑战以及昂贵的费用，都限制了它在当下成为奥希替尼耐药的首选。医生也没有提到BLU-945联合奥希替尼的方案，大概是因为蓝印公司停止向BLU-945注资，所有与其相关的临床实验都已终止。[3]

问

如果再次检测依然没有MET扩增，您的治疗方案是如何？

答

如果再次检测依然没有MET扩增，您的治疗方案将会是传统的化疗方案，卡铂联合培美曲塞，还有贝伐珠单抗，治疗六次，二十一天为一个周期，之后将停掉卡铂和贝伐珠单抗，使用培美曲塞单药维持，直至疾病进展，或者您身体无法耐受。

问

传统的化疗方案由于毒性较大，还有耐药时间较快等特点，令我很担忧，请问您还有更好的后续方案吗？

答

传统的化疗方案，请您不要过分排斥，如果您确实不耐受，我会及时进行药物剂量的调整。此外，谈到传统化疗方案的耐药问题，您将有机会参加CIBI133临床实验，它同样是阿斯利康（澳洲）全额资助，针对Patritumab Deruxtecan开展的一项临床实验。Patritumab Deruxtecan是一种靶向HER3的抗体偶联药物（ADC），是第一三共肿瘤管线中三大先导DXd ADC疗法之一，它的实验代号为U3-1402。

目前，它的临床实验还在一期，毒性和治疗效果有待评估，但对您来说，依然不失为一个后续的治疗选择。随着时间的推移，ADC将会成为后续治疗的新选择，第一三共肿瘤管线中另外两个DXd ADC疗法（Enhertu，DS-1062）也在积极推进之中。Enhertu是一种靶向HER2的ADC疗法，又称DS-8201。DS-1062是一种靶向TROP2的ADC疗法，虽然目前还没有临床实验在澳洲开展，但相信会陆续提上日程。

问

您在讲述后续的治疗方案时，完全没有提到免疫疗法这一部分。请您谈一谈EGFR耐药之后，是否有机会引入免疫疗法，譬如，ICI（免疫检查点抑制剂），甚至是更为先进的细胞治疗？

答

谈一谈EGFR耐药之后，是否可以加入免疫治疗，或者细胞治疗，这个话题稍稍有一些复杂。我愿意和您谈一谈，但这个机会留待下次问诊的时间。您目前要做的，是准备接受第二次活检取样，和等待第二次基因检测的结果。

   

附注：

医生谈及奥希替尼耐药之后的治疗方案，有两点还没有来得及和我细谈。

第一点是，有无可能继续使用奥希替尼，联合化疗药物，而不是使用标准化疗这样比较成熟而且副作用大的方案；第二点是，为何没有提及标准化疗涉及到安装输液港的问题。或许，这些都属于细节的调整，可以下次问诊时再定。医生还是着重于我的活检再次取样并希望从基因检测中获得更积极明确的结果，从而最大化我的后续治疗选择。

公认后续治疗中，铂类联合培美曲塞以及贝伐珠单抗进行化疗，是有效的方案；但这种方案的毒副作用较大，医生比较含蓄地说，我可能无法坚持做完全部六个疗程的足量化疗，后续只能使用培美曲塞单药维持，从而使得我的肿瘤无进展期受到影响，没有靶向治疗那么长。至于说新近的ADC药物，由单克隆抗体通过连接子（linker）携带细胞毒药物（有效载荷，payload），选择性将药物递送至表达抗原的肿瘤细胞。但这并不代表它的毒性就比标准化疗要轻。[4] 从已经公布的实验数据来看，ADC要成为奥希替尼耐药之后的理想方案，还需要更多的证据。医生把它放在了我的治疗更后线，我表示同意。

医生关于EGFR耐药后免疫治疗、细胞疗法在后续治疗中可能性的看法，还在陆续整理中，敬请关注后续内容。

(未完待续)

参考文献

[1]. 2024 v10 NCCN Ovarian Cancer Guidelines - Non-Small Cell Lung Cancer.

[2]. 质子疗法 - 妙佑医疗医学检查与医疗程序， 妙佑医疗国际出版社， 2024（妙佑医疗即梅奥诊所）

[3]. Blueprint Medicines公司就BLU-945及BLU-451在大中华地区使用许可及投资终止声明，Zaicab Inc， January 2024

[4]. Hiroji Iwata, Ian E. Krop, Norikazu Masuda, et al. Phase 1/2 Study of HER3-DXd in HER3-Expressing Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analysis by HER2 Expression. 2023 JSMO. Abs PS2-4.

[5]. Passaro A, Jänne PA, Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 May 24:JCO2300013. doi: 10.1200/JCO.23.00013. Epub ahead of print. PMID: 37224424.

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