疾病控制率100%！国产三代肺癌靶向药高剂量带来强疗效！

今年世界肺癌大会（WCLC 2024）上报道了高剂量伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变非小细胞肺癌患者展现出显著疗效，并表现出对中枢神经系统（CNS）肿瘤的抗肿瘤活性。

那么什么是EGFR PACC突变？而伏美替尼对PACC突变的疗效到底有多好？

PACC突变是一类罕见EGFR突变

最近，利用结构分析建立了一个不同的EGFR分类系统，也称为MD安德森癌症中心（MDACC）系统。这个分类系统根据结构相似性将EGFR激酶域突变分为四个亚类，即：经典样突变、T790M样突变、p环和α螺旋压缩突变（PACC）和第20号外显子插入突变。简单来说许多不属于20号外显子插入突变的罕见EGFR突变属于PACC突变亚类。

EGFR PACC突变发生在18-21号外显子，包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I等突变，约占EGFR突变的12%，全球每年新增EGFR PACC突变非小细胞肺癌患者超8万人。

对于EGFR PACC突变通常可以用二代EGFR靶向药治疗，不过二代药不良反应较大，有些患者可能无法耐受，有没有其他选择呢？

图一 由上至下分别为经典样突变、T790M样突变、第20号外显子插入突变和PACC突变，右边为该亚类常见突变，以及对不同代EGFR靶向药的敏感性，绿色为敏感，红色为耐药，灰色为一般

高剂量伏美替尼治疗PACC突变缓解率达81.8%

伏美替尼是国产的第三代EGFR靶向药。FURTHER试验是一项全球性1b期研究，旨在探索伏美替尼治疗EGFR PACC突变非小细胞患者的疗效与安全性。患者被随机分为两组，分别接受每日一次的伏美替尼治疗，剂量水平为160 mg或240 mg，试验剂量分别为标准剂量的2倍和3倍。

FURTHER试验的PACC队列共纳入了60例符合条件的患者。患者基线特征显示，中位年龄为67.0岁，其中女性占比66.7%，亚洲人占比71.7%，伴有脑转移者占33.3%，ECOG评分为0/1的患者比例分别为28.3%和71.7%，且78.3%的患者在入组前未接受过针对转移性疾病的全身治疗。

研究结果显示，在一线（初治）治疗患者中，独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）分别：160mg 组为 47.8%（n = 23），240mg 组为 81.8%（n = 22）；确认 的ORR 分别为 34.8% 和 63.6%。160mg 组一线患者有 2 例疾病进展（PD），240mg 组无患者进展，该组其他患者均为稳定疾病（SD），低剂量疾病控制率 91.3%，高剂量 100%。

常见的G719X、G768I突变以及少见的E709X、V774M突变均有缓解病例。

图二  肿瘤变化瀑布图，240mg组的缩瘤效果好于160mg组

伏美替尼治疗PACC突变脑转也有效

一线和二线联合评估人群中，160mg 组有 9 例 中枢神经系统（CNS）转移患者可评估疗效，240mg 组有 7 例可评估疗效，确认的 CNS ORR 分别为 55.6% 和 42.9%。仅一线治疗的 13 例患者中，确认 的CNS ORR 为 46.2%，CNS疾病控制率（DCR）为 84.6%。

图三 CNS转移患者CNS疗效汇总，右侧一例患者治疗24周后脑转病灶由17.7mm缩小到3.1mm

不良反应可耐受，较少患者停止治疗

安全性方面，整个 PACC 队列中，160mg 组 26 例患者（83.9%）出现任何等级治疗相关不良事件（TRAEs），240mg 组 25 例患者（86.2%）出现 TRAEs；160mg 和 240mg 组分别有 4 例（12.9%）和 6 例（20.7%）患者出现 3 级 TRAEs，每组各有 1 例患者发生严重 TRAE；最常见有临床意义的 TRAEs 是腹泻、肝酶升高和皮疹；无 4 级或 5 级 TRAEs；160mg 组 6 例（19.4%）暂停治疗，240mg 组 10 例（34.5%）暂停治疗，需减少剂量的患者分别为 4 例（12.9%）和 7 例（24.1%），PACC队列无患者停止治疗。

图四 安全性汇总，240mg组不良反应相比160mg组要多，也有更多患者需要暂停用药和降低剂量。

总结

高剂量伏美替尼展现了对EGFR PACC突变不错的治疗潜力，对脑转移也有效，此外即使3倍剂量，不良反应还是比阿法替尼要少一些，对于不耐受阿法替尼的患者，也是一种治疗选择。

图五 阿法替尼不良反应汇总

参考文献

1、 Borgeaud M, Parikh K, Banna GL, et al. Unveiling the Landscape of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC-A Systematic Review. J Thorac Oncol. Published online March 16, 2024. doi:10.1016/j.jtho.2024.03.016

2、 Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. FURTHER: a global, randomized study of firmonertinib at two dose levels in TKI-naive, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. Presented at: 2024 World Conference on Lung Cancer; September 7-10, 2024; San Diego, CA and virtual. Accessed September 9, 2024.

3、 Passaro A, de Marinis F, Tu H-Y, Laktionov KK, Feng J, Poltoratskiy A, Zhao J, Tan EH, Gottfried M, Lee V, Kowalski D, Yang CT, Srinivasa BJ, Clementi L, Jalikop T, Huang DCL, Cseh A, Park K and Wu Y-L (2021) Afatinib in EGFR TKI-Naïve Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Pooled Analysis of Three Phase IIIb Studies.Front. Oncol. 11:709877. doi: 10.3389/fonc.2021.709877

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