本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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9 D7 y1 P) p. N5 h+ @) a- \ i. g' f7 _心脏标志物的分类及临床应用咨询, K& `) n1 I m( n. T, i; T
一、概述
2 Z9 w9 d: h0 b+ @' g) O1 Z, R(一)常见的心血管系统疾病0 z0 d8 ?3 J* k7 F$ z
 1.冠心病
" s4 ]% I* V9 P) z2 ~! U 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
4 z9 ~) p7 H7 E" G9 X. H8 s 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
( a o3 D' O. }1 s 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。0 i! n- r6 B1 t- B( O1 E E
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
( B# @3 S6 h) k# X" \ 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。! o3 J; Y5 y6 F
 2.心肌疾病8 }/ }& Y, U a! |0 I
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
U, ~9 o7 g- v0 F0 G- Y$ L 心肌病:心肌的扩张,纤维化等7 x4 {+ x) I2 |- \
 3.心力衰竭9 x1 i. X- o# C& ]6 h
 急性左心衰:肺水肿
6 c2 S7 f* z& U 慢性充血性心力衰竭1 ^2 i5 T5 x. u% s5 H; @
(二)心脏标志物的种类
/ J. F3 u2 U# D5 u 反应心肌组织损伤的标志物5 f# v1 H- R- v" ]4 v! @
 了解心脏功能的标志物
' f$ S; N2 k4 r: s% o 心血管炎症疾病的标志物- Z# r9 ?7 }6 S7 C l4 V4 I
: C1 z& w& }8 o- N6 f3 n& G6 E
二、心脏标志物及临床应用
( W# a) W" s8 o: c, k: W (一)反应心肌组织损伤的标志物
4 y7 H, u! D: K% [% R1、基本概念
- [% ?$ R p9 `/ P 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)3 z' N, C4 ?- N# q' E
 Found only in tissue of interest
: U9 ?4 s/ r% ] High gradient allows early detection
! F+ X1 N$ v" p) @& X; W Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease: ?$ Q' P. c7 c' [5 m
 心肌组织损伤标志物的定义
% y, ~9 l& l: r4 L% D [心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。6 ] t5 K. _& h
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 3 o* v* L! W8 z* X% [
2、心肌损伤标志物的临床应用
' g* R9 v i D' K5 Z4 _4 _5 }Ⅰ、传统心肌酶谱的评价, K( p- w# h1 f& G9 W; E
 AST(门冬氨酸转移酶):6 I& r, V# @5 C B
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
& C! ^! S; }7 D4 d7 M1 E& ^6 X 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。' D7 \5 \+ {9 Y$ A5 ?
 LDH(乳酸脱氢酶):* L( C0 v( G& d1 u* ~ ]
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 9 `& u* t! B9 h f( s/ @) |0 W% Y
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:- p+ g2 G$ W% P+ }+ L
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。5 r% t# w; R8 P: c6 F
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。2 w' C8 D7 w1 s+ T# X! D4 `& R1 M
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:. E, f6 n( f8 k" N' K1 a
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
# [" ~. [5 Q2 B 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。9 Q5 b2 g$ Z" h+ ?6 x2 y6 X
& u* H! @! C t( x6 W1 B, j
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价6 B6 k: o- U! s4 R: x
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)1 q2 l, R+ M& w. r+ Q2 a! b
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。! m: L& [5 i9 S! w9 l& w1 k! O3 P
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。0 o+ p1 c$ y$ i- U
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
& i& z" @; S- {: B% z; ?( J) t# U% U在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 " N) m$ N6 E7 k/ s- ?& ]
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。. T* z( q- `; F z8 g" S' u
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:2 Z" N5 E( j' B0 m2 Z3 W
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。( v- |0 Q5 N, J8 `( g1 L0 x
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。" |$ U5 H2 s- l
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。4 M: s/ R8 x+ k/ w* Y
Ⅱ、肌红蛋白! i2 W8 w! q' W/ v6 ]% b
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
0 v9 |8 b; I6 E! ?% }' L [: _在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
& ?* [+ Y M7 [6 a( V5 T5 d3 mMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
* y7 ?5 O" i* N$ A0 `, E" v/ ?: C①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。& V- O+ L* P7 L, O& ~% s6 j9 Z7 v) R
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
. L6 z8 ~) l. L" N" }0 M; |Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
# C2 C- g/ J! Z* F, ?3 ]" p CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
' e/ y, |5 a& G$ P# `2 ?( z; t t Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。3 M) e; ~- Y6 h$ @. I
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
/ R" d+ D# y; Q$ X 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 ; |9 f; J3 a/ B6 N7 x2 v6 m
 cTnI、cTnT的优点:# F; }7 D5 C& z* x
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。! B8 [ [6 `( |# q# V+ d b
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。5 P D- ?1 R( Z' k
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。" C+ W0 G$ ~2 r- a- i) K
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。+ `% _1 ^) l- _1 G
 cTnI、cTnT的缺点:( C4 A; j+ X6 m Q
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
' I' q8 F. f" p 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 2 C) \7 O! P H6 M
Ⅳ、研究中的新标志物
$ W# M3 M: x9 D- n) t——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) ; s3 j0 I' _: N4 o# o# ~
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
' S2 j! T: T- R$ }# x2 o! I& ]FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。3 h, J: x r& [$ Y) z
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。7 r) p/ B. b. w$ J
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
( Y. l: i5 S ` 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。5 C6 i3 J, F% E1 i$ }* } N
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
, i2 _: y2 ~7 y( [临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。& F, L7 e1 n5 s% W
Ⅳ、研究中的其它新标志物; y. I& k$ [- _& v: V8 b
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
* `/ b4 Q& r9 u+ x+ V 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。% x% h* R; v/ k, b0 R2 v! A
2、心肌损伤标志物的临床应用
: g9 e/ y& }& `5 O) ?* t: O6 R Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则% N' q6 d3 _' o6 E0 q1 z; U
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。+ B/ e- {! b+ s8 ~
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。5 T! |9 [/ z" m+ d7 Q
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死0 v$ r/ h! N0 Y
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
4 W0 I9 A, j9 G3 a+ e 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
- Y' P. O& g9 l; Z ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
; Z/ l" C9 d6 r* ~; m$ r4 ^ 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
8 V4 `: T1 h( s6 ]0 _ 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
" s* x% d( O" u0 D9 E# h& ` ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
2 l9 ^6 L# n/ I, T: ](二)了解心脏功能的标志物; c( B& P8 `) Z6 m6 K
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能$ @! k" ~$ {' W
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
3 u8 y4 j H |+ ~# w 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
" L0 H" c8 ~! Z- Y1 J1 ? 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
6 |6 h) P* ]7 L% n/ j& [ BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。; z) u j! c8 l0 U' y/ s" i! X: m
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
' ?- N6 Y7 q, Y" b! p. S 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
# K9 w2 n& s/ K2 z1 @( T3 w; V2 m+ v 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
. w8 l: p4 H# @ 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 ) h- X9 @) [2 y3 q3 Y
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:* e4 N& @& `0 E
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。+ i" h% o9 x) |6 O' g
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
: Q3 Y7 j2 C# F$ {8 n8 t (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。; j, u4 A% n3 d$ a" O
 临床应用注意:. Y9 Y. ^, C3 }/ r) F+ ~
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。- N/ k# R! s- s9 b0 H
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
: H7 w1 T0 X$ m: [ u(三)心血管炎症疾病的标志物# v; X9 ?# `! Z
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。7 I; [- W$ r" k9 w: ?( }
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。$ S. T9 s, f: k: Z
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;8 ]$ N1 p% d4 N7 k
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
" n" c/ p- ]. }4 f( @ CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
, \" J5 L2 e( ] CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;' O4 [% ]" G7 C8 H' f. F4 r
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。* ^6 o6 R; e+ r7 }; T. {
超敏CRP(hs-CRP):
0 }% e3 m: q) {4 o 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
$ x9 v# X7 V4 q& S# s6 F2 O 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。3 U p1 h" \& @' r
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
( V0 |' C( \$ n% f) A$ u: Y 超敏CRP(hs-CRP):/ q% P- i( Y% z2 i5 H l
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 : n* S: @) I3 n+ U0 B. C& y
三、临床应用咨询
7 ?3 w V1 v/ P, P 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?: o, l7 }1 U! a* I8 L
 技术的原因!
& r9 H0 q+ u& Q, `' C6 S& q 临床意义的原因!
$ w9 [: A( i; b+ W4 \9 [# ] 2、CKMB>CK?5 N5 Q5 M+ L9 i( Q4 Q
 技术的原因!5 Q1 `& w, v7 u' [
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
Y! j- f M$ {) H! ^ 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 7 t* G2 ^& p9 I# @; W
 CKMB=CK-B×2
" S, |3 g( @2 g% J+ M 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。1 |9 j# w# I' X- P' |. V8 }# z
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量); I1 }2 `# N- f# N# L3 N
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