求助：奥希替尼缓慢耐药，后续方案选择

我父亲2019-07-19确诊肺腺癌，分期为T2bN2M0，IIIA期。手术后组织基因检测结果显示L858R突变，靶向药辅助治疗。先后经历纵膈淋巴转移→脑寡病灶转移→左肺结节增大→脑寡病灶转移+双肺多发实性结节，具体治疗经过见下文。

【病况概述】
2019.7月 左下叶肺腺癌手术，（组织病理免疫组化结果：HER2(3+)，EGFR-L858R(3+)，PD-L1阴性；组织全基因检测：EGFR exon21：L858R突变；ERBB2（HER2)基因扩增）
术后化疗四周期，化疗后服用易瑞沙
2020.4月 发现纵隔淋巴结稍大，观察至10月胸部放疗，期间白紫+卡铂化疗一 次。11月23日开始服用奥西替尼至今。
2021.10月 左肺上叶新发粟粒结节
2022.4月 脑左额叶结节，5月行伽马刀。9月左肺结节增大微波消融
2023.1月 脑左额叶结节（原位置）
2023.4月 脑左额叶结节有增大，双肺多发实性结节。

【治疗经过总结】
开始日期        结束日期        治疗方式        治疗内容
2019-07-19        2019-07-19        手术        全麻下胸腔镜左肺下叶切除术
2019-08-16        2019-10-02        化疗        洛铂50mg+培美曲塞1g*1周期；卡铂700mg+培美曲塞1g*3周期
2019-11-20        2020-11-20        靶向治疗        易瑞沙150mg/天，间断服用
2020-09-28        2020-11-18        放射治疗        纵膈区淋巴结放疗（具体计划及剂量见诊疗经过）
2020-10-01        2020-10-05        化疗        紫杉醇白蛋白结合型1周期（300mgD1+顺铂40mgD2-D4）
2022-05-10        2022-05-13        伽马刀        脑部结节伽马刀切除
2022-09-29        2022-09-29        微波消融        双肺结节微波消融术
2020-11-23        至今        靶向治疗        奥希替尼 80mg/天

【病情摘要】
2019/07/10 体检发现左肺下叶占位
2019/07/19 确诊，手术切除，全麻下胸腔左肺下叶切除术
术后病理：肺组织14*9*4cm，距支气管残端3cm，紧距肺被膜，切开可见一个4.5*3.5*2.5cm肿物，切面灰白质脆。免疫组化结果：ALK Negative(-), ALK(VENTANA D5F3)(-)，C-Met(-), HER2(3+)，PD-L1(VENTANA SP263)(0%阳性)，PD-L1(DAK0 22C3)(0%阳性)，ROS1 (0)，EGFR E746-A750 del(-)，EGFR-L858R(3+)，BRAF(-)，AE1/AE3(+)。
特殊染色结果：弹力纤维（不完整）。肺浸润性腺癌（腺泡状约80%，乳头状约20%），未见明显脉管瘤栓，脏层胸膜受侵。支气管残端（-）。
淋巴结：4组2/2，5组0/5，7组0/6，8组1/1，9组0/1，10组1/2，11组0/2转移，12组1枚为软组织。
术后病理分期：T2bN2M0
组织学全基因检测：EGFR exon21：L858R突变；APC c.646-1G＞A（间接位点变化）；ATM exon59 L2890P突变；SPTA1 exon48 L2215N突变；CDK4、ERBB2、CCND1、MDM2、CKD12、FGF19、FGF3、FGF4、FRS2、HMGA2、NKX2-1、TSPAN31基因扩增；TMB：5muts/mb (TMB-L)；MSS，未发现明确有害的可遗传胚系变异。
治疗方案：4个周期术后化疗，化疗后服用靶向药易瑞沙，250mg/天
2019/08/16~2019/10/02 4个周期术后化疗：1期（培美曲塞 1g+洛铂 50mg）；2-4期（培美曲塞 1g+卡铂 700mg）
2019/11/20~2020/11/22 服用易瑞沙，间断服用，每次间隔停药1-2周左右。
2020/04/29 复查，CT提示主肺动脉窗及隆突下稍大淋巴结。CEA2.45
2020/08/05 复查 CT提示纵膈淋巴结肿大，比2020-4-29增大。CEA6.74
2020/09/18 复查 CT提示纵膈淋巴结肿大，与2020-8-5片相比左侧气管食管旁沟者增大。CEA8.19
2020/9/28肿瘤个体化靶标检测（EGFR/ALK/HER2/BRAF/MET/PET/ROS1/KRAS/NRAS/HRAS/PIK3CA/KIT/PDGFRA/DDR2/ESR1）检测结果：EGFR21号外显子p.L858R错义突变，丰度0.13%。
治疗方案：于2020/9/28给予放疗计划：tumor为2R、2L、4L、5、7区肿大淋巴结外扩0.6为CTV，CTV外扩0.6为PTV，处方剂量：95%PTV≥60Gy/10f。
放疗期间2020/10/1给予患者化疗（紫杉醇白蛋白结合型300mgD1+顺铂40mgD2-D4）。
2020/11/23改用靶向药奥希替尼80mg/天。
2022/04/15 复查，脑部MRI提示左额叶结节，建议增强扫描。CEA：7.49     
2022/4/19 脑部增强MRI提示左额叶强化结节，考虑转移。
2022/4/27 泛癌种免疫标准血检报告：提示未检测出与靶向药物位点有关具有临床意义的变异。该样本血液微卫星不稳定性检测结果为微卫星稳定（MSS）型，血液肿瘤突变负荷（bTMB） 5.47 Muts／Mb。
治疗方案：于2022/5/11给予伽玛刀切除术，切除脑部病灶。
2022/09/23 复查，CT提示双肺微结节，较2022-7-6片左肺结节增大。CEA3.02
治疗方案：于2022/09/29给予微波消融术，消除双肺结节。
2023/02/03 复查，脑部增强MRI提示左额叶强化结节，直径7mm。CEA3.14
2023/03/31 复查，脑部增强MRI提示左额叶强化结节，直径11mm，周围见水肿信号。肺增强CT提示双肺散在多个实性结节（最大结节8mm）；CEA2.50
2023/05/25 复查，脑部增强MRI提示左额叶强化结节，直径13mm。肺增强CT提示双肺散在多个实性结节（最大结节11mm*9mm，可见分叶征象）；CEA4.05

目前种种迹象表明奥希替尼缓慢耐药。脑部病灶医生建议两个月后复查，目前无法准确判断脑部病灶是否复发。脑部病灶倾向于脑部立体定向活检基因检测后伽马刀处理病灶。针对肺部多发实性结节（尤其是有分叶征象的最大的结节），不知道是否需要立刻处理，后续治疗方案如何选择？恳请论坛的各位老师指明治疗方向。