林根教授：肺癌KRAS突变答疑解惑 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

作为非小细胞肺癌的重要驱动基因之一，KRAS与肿瘤的发生、侵袭性和不良预后密切相关。虽然针对KRAS突变的靶向药物研究进展比较缓慢，但近年也有一些靶向药物及联合疗法取得一定突破，为此类患者带来新的治疗希望。此前，与癌共舞论坛已推出一场围绕KRAS治疗方案、药物选择、前沿进展等内容的详细科普（点击查看：林根教授：KRAS突变肺癌诊疗策略全解），为满足患者需求，第二期KRAS直播如期而至。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于2025年2月26日在与癌共舞论坛“肺癌KRAS突变答疑解惑”直播中的精彩内容，希望帮助患者进一步深入了解KRAS在肺癌中的表现、诊断方法及治疗策略。

答疑解惑

问：KRAS突变包含哪些亚型，不同亚型的药物研发进展情况如何？

答：KRAS突变的主要亚型包括G12C、G12D、G12V、G13D等。其中，G12C是最常见的突变类型，在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌中占比较高；G12D在胰腺癌中占比最高，也见于结直肠癌和NSCLC；其他如G12V、G13D、Q61H等突变分布较少。

KRAS抑制剂主要分为两类：第一类是特异性抑制剂，针对特定突变位点，如G12C或G12D。目前已上市的KRAS G12C抑制剂包括Sotorasib（索托拉西布）和Adagrasib（阿达格拉西布）。不过，Sotorasib（索托拉西布）已在欧美退市，在国际上已经不做推荐使用。在国产方面，正大天晴的格索雷塞、信达生物的氟泽雷塞也都已上市，也是国内最常见的G12C药物。第二类为泛KRAS抑制剂，临床前研究显示对多种KRAS突变类型均有抑制作用，目前正在临床试验阶段。

此外，还有一款针对G12D的药物应该也会很快上市。所以，随着上市的药物越来越多，患者面临的选择也将更加丰富。

问：KRAS抑制剂对KRAS扩增是否有效？

答：KRAS抑制剂对KRAS扩增的疗效目前尚不明确。从肿瘤生物学行为来看，扩增属于拷贝数变异。然而，针对拷贝数变异的药物研发进展有限，目前仅在肺癌中有针对MET扩增的靶向药物，而针对EGFR扩增或KRAS扩增的药物尚未明确有效。

以EGFR为例，过去曾探讨EGFR扩增是否可作为靶向治疗的标志，但最终研究发现，EGFR突变才是决定靶向药物疗效的关键因素，而EGFR扩增并不直接影响疗效。事实上，部分EGFR扩增的患者甚至可能对治疗反应更好。

对于KRAS扩增的意义，目前仍存在争议。KRAS扩增是否作为驱动基因，以及对靶向药物疗效的影响权重，尚未有明确结论。因此，如果患者仅有KRAS扩增而没有KRAS突变，使用KRAS抑制剂需非常谨慎，因为缺乏相关数据支持。

问：KRAS抑制剂联合西妥昔单抗在直肠癌领域具有疗效，是否适用于肺癌领域？

答：KRAS抑制剂联合西妥昔单抗在直肠癌领域显示出一定疗效，但目前尚未在肺癌领域开展临床研究。需要注意的是，肠癌和肺癌的EGFR通路存在显著差异，因此肠癌的研究结果不能直接推广到肺癌。

在肺癌中，关键基因突变通常是互相排斥的。例如，EGFR突变和KRAS突变很少同时出现。而在肠癌中，EGFR扩增、KRAS突变以及PI3K突变等可能同时存在，基因组背景更为复杂。因此，KRAS G12C抑制剂在肠癌中的疗效远低于肺癌。

此外，不同肿瘤类型对同一靶向药物的反应也存在差异。例如，BRAF抑制剂在肺癌中疗效较好，但在肠癌中效果较差；RET抑制剂在甲状腺癌中表现良好，但在其他肿瘤中疗效不一。因此，肿瘤治疗需考虑其基因组背景的“个性”，不能简单套用其他癌种的研究结果。

问：KRAS突变肺癌患者是否会和其他有靶向药的突变共同存在？

答：KRAS突变肺癌患者确实可能与其他有靶向药的突变共存，但需分两种情况讨论：

常见突变（如EGFR、KRAS）：这些突变基数较大，合并其他突变的概率较低，发生率占比通常为个位数以下。例如，EGFR突变与KRAS突变同时出现的概率较低。

少见突变（如ROS1、RET、NTRK）：这些突变基数较小，合并其他突变的概率较高，有时甚至可达20%以上。例如，ROS1或RET融合突变患者可能同时存在EGFR或KRAS突变。

这种现象的原因在于突变的基数效应。常见突变由于基数大，合并其他突变的概率较低；而少见突变基数小，合并其他突变的概率相对较高。因此，对于罕见突变患者，需特别注意是否存在其他驱动基因突变。

问：如果发生KRAS与其他基因共突变，是按照丰度高低来进行用药吗？

答：当KRAS突变与其他基因突变共存时，是否按照突变丰度用药需根据具体情况判断，以下是临床中的基本原则：

突变丰度差异较大：

如果一种突变（如EGFR）丰度显著高于另一种（如KRAS），例如EGFR占90%而KRAS仅占1%，则优先针对高丰度突变（EGFR）进行治疗，暂时忽略低丰度突变（KRAS）。反之，如果KRAS占90%而EGFR仅占1%，则优先针对KRAS进行治疗。

突变丰度相近：

如果两种突变丰度相近（如EGFR和KRAS均占30%-40%），单独使用一种靶向药物可能导致快速耐药。此时，可能需要同时针对两种突变进行治疗。

未来，随着技术进步，可能会更清晰地分辨突变是否存在于同一细胞中。如果两种突变共存于同一细胞，则需联合使用两种抑制剂；如果存在于不同细胞（即肿瘤异质性），则可考虑序贯治疗。

问：KRAS合并TP53共突变，免疫单药疗效如何？

答：与KRAS突变合并其他基因突变（如LKB1或STK11缺失）相比，KRAS突变合并TP53共突变患者的免疫单药疗效相对较好，优于KRAS合并LKB1或STK11缺失的患者，但其有效率仍有限，免疫单药的有效率约为20%多。

与其他肿瘤类型相比，尽管KRAS合并TP53共突变的免疫疗效相对较好，但与免疫治疗高响应肿瘤相比，其总体疗效仍较低。患者获取信息的途径虽多，但医生基于系统性医学教育和临床经验，能更准确地判断信息的真伪和核心点，患者在选择治疗方案时应与医生保持沟通。

问：KRAS与TP53或STK11共突变的ⅠB期患者，术后辅助治疗如何规划？

答：术后辅助治疗方式可分为化疗、免疫治疗、靶向治疗，对于ⅠB期KRAS与TP53或STK11共突变的患者，术后辅助治疗的规划需根据具体情况制定。

在化疗方面，ⅠB期患者术后辅助化疗的获益尚不明确。若无高危因素，我个人一般不推荐化疗，因为化疗对生存率的改善有限，且可能增加患者负担。若执意选择化疗，紫杉醇+卡铂是常用方案，但其长期生存获益仍存在争议。

在免疫治疗方面，目前术后辅助免疫治疗的研究主要集中在Ⅱ-Ⅲ期患者，ⅠB期数据缺乏，因此不常规推荐。针对ⅠB期术后免疫治疗的研究正在进行中，未来可能提供更多证据。

针对KRAS突变的靶向治疗，目前同样尚无证据支持KRAS G12C抑制剂在术后辅助治疗中的优势，因此不推荐使用。

因此，ⅠB期KRAS与TP53或STK11共突变患者的术后辅助治疗需个体化决策。若无高危因素，一般不推荐化疗和免疫治疗。EGFR或ALK突变患者可考虑靶向治疗，但KRAS突变患者目前不推荐使用靶向药。治疗方案应以高效低毒为原则，避免过度治疗。

问：KRAS突变患者发生脑膜转移的概率高吗？靶向治疗期间发生脑膜转移，但其他部位未进展，应如何治疗？是否可以将靶向药溶解后鞘注？

答：脑膜转移多见于驱动基因阳性的肿瘤患者，包括EGFR、ALK、ROS1和KRAS突变等。由于EGFR突变患者基数较大，脑膜转移病例中EGFR突变占比更高，KRAS突变相对较少，所以，具体发生概率缺乏大规模数据支持，概率尚不明确，需更多研究数据。

在靶向治疗期间如果仅是发生脑膜转移，若其他部位未进展，可继续使用原靶向药物，同时对脑膜转移进行局部治疗，方式包括鞘内注射（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷）或放疗（如全脑放疗、局部放疗）。需要注意的是，脑膜转移的耐药机制可能与外周病灶不同，因此需通过脑脊液基因检测明确耐药原因，指导后续治疗。

关于靶向药鞘内注射的可行性问题，由于血脑屏障的存在，部分靶向药物难以达到有效浓度，而鞘内注射可提高药物在脑脊液中的浓度。所以，鞘内注射靶向药物理论上可行，但需严格评估安全性和毒性，目前仍处于探索阶段。

案例解读

案例1：一个60岁女性患者，无基础病，23年10月确诊肺腺癌，主灶25mm，胸膜转移，穿刺基因检测KRAS G12C丰度20%，EGFR 21丰度1.24%，PD-L1 TPS＜1%。2023年11月入组，方案是培美+卡铂+ K+MK-1084 四个疗程，然后K+MK-1084维持。2023年12月底两个疗程结束后，主灶从25mm降至11mm。2024年2月初四个疗程结束后降到10mm，停止化疗开始免疫+靶向。之后两个月复查一次一直维持到8月检查都保持10mm。2024年9月底检查显示主灶增大为20mm，并且新增胸骨骨转。

问：当时是培美卡铂起效了还是MK-1084靶向药起效了，K药当时是否起效了？双突变，但是EGFR丰度很低，下一步应该如何处理，再做一遍基因检测？重启培美化疗？免疫还能继续用吗？K药无效，换其他免疫药物会有效吗？KRAS G12C新上市的靶向药物氟泽雷塞？EGFR 21的丰度很低，阿法替尼、奥希替尼之类的药物值得尝试吗？

答：患者初始治疗方案为培美曲塞+卡铂+K药（帕博利珠单抗）+MK-1084（KRAS G12C抑制剂），四个疗程后主灶从25mm降至10mm，提示治疗方案整体有效。然而，无法明确区分是化疗、靶向药还是免疫治疗单独起效，因为联合治疗的效果是综合作用的结果。

下一步治疗建议，患者目前主灶增大并出现胸骨骨转移，提示可能耐药。建议重新进行活检和基因检测，明确耐药机制。可能的耐药原因包括：KRAS G12C突变下游信号通路（如BRAF、PI3K）激活；旁路激活或其他驱动基因（如EGFR）丰度变化；肿瘤异质性（即不同病灶可能存在不同突变）。

在化疗方案方面，个人认为重启培美曲塞+卡铂化疗的必要性较低，因患者维持时间较短（2023年11月至2024年9月）。可考虑其他化疗方案，如多西他赛或吉西他滨。

在免疫治疗方面，K药（帕博利珠单抗）是否继续使用需根据病灶变化判断，若仅单个病灶进展（寡进展），可继续使用K药并局部处理进展病灶。

若多个病灶进展，提示免疫治疗可能无效，需更换方案。换用其他PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗）的疗效有限，但可尝试双免疗法（如PD-1+CTLA-4抑制剂）或基于耐药机制的联合治疗。

靶向治疗方面，可以选择KRAS G12C抑制剂，包括新上市的氟泽雷塞或格索雷塞等其他KRAS G12C抑制剂。至于EGFR抑制剂，鉴于目前患者的EGFR丰度较低（1.24%），不建议优先使用阿法替尼或奥希替尼。但若重新活检显示EGFR丰度升高，可考虑尝试。

案例2：这是一名双原发的患者，病人62岁，刚入院检查时：右肺上部（2cm）、下部（6cm）各一个病灶，左肺上部一个病灶（1cm多），其他未有明显转移。基因检测用的右肺上部病灶，EGFR 21 L858R突变，免疫表达10%，医生判定晚期。达可替尼一月后换奥希替尼。在服用奥希替尼的1个月后、2个月后复查两次，右肺上部和左肺上部略有缩小，但不明显。右肺下部最大的病灶一直没效果。后再次入住北京的医院，穿刺右肺下部病灶，为KRAS G12C突变，免疫表达0，分期Ⅲa。医生判断为双肺多原发，其他两个病灶Ⅰ期。经会诊，先处理大病灶，采用化疗+免疫进行新辅助治疗。后续视情况手术或其他局部处理方式。

问：使用奥希替尼后多久可以进行免疫治疗，洗脱期多久为宜？大的病灶为KRAS G12C突变，进行化免是否是当下最优的选择？万一化免疗效不好，改吃KRAS G12C的靶向药，是否还需要洗脱期？双原发病例如果用靶向药，是否可以双靶向药联合使用？

答：患者为双原发肺癌，右肺上部（EGFR L858R突变，免疫表达10%）和左肺上部（Ⅰ期）病灶较小，右肺下部病灶较大（KRAS G12C突变，免疫表达0%，分期Ⅲa）。初始治疗采用EGFR靶向药（达可替尼后换奥希替尼），但对右肺下部病灶无效。目前计划对右肺下部病灶进行化疗+免疫新辅助治疗，后续视情况手术或其他局部治疗。

关于奥希替尼与免疫治疗的洗脱期问题，奥希替尼的半衰期约为20小时，通常停药5天后可安全开始免疫治疗。但免疫治疗（如K药）的半衰期为21-28天，需约3个月（5个半衰期）洗脱期以确保药物完全清除。

KRAS G12C突变病灶的治疗，对于Ⅲa期可手术患者，化疗+免疫新辅助治疗是目前的最优选择，而非直接使用KRAS G12C靶向药。若化免疗效不佳，可考虑局部治疗（如手术或放疗）而非直接切换靶向药。

若化免疗效不佳且病情紧急，可尝试KRAS G12C靶向药（如索托拉西布）与免疫治疗的联合，但需注意可能的肝毒性等不良反应。通常不建议直接跳过洗脱期，需根据具体病情评估。

双原发病灶的靶向治疗，对于Ⅰ期病灶，靶向治疗（如EGFR抑制剂）仅为姑息治疗，无法根治。建议优先处理Ⅲa期病灶，待病情稳定后再对Ⅰ期病灶进行根治性治疗（如手术或射频消融）。

在治疗方面，应优先处理进展快、威胁大的晚期病灶（Ⅲa期），再处理早期病灶（Ⅰ期）。避免因过度关注早期病灶而延误晚期病灶的治疗。靶向治疗对早期病灶仅为姑息治疗，无法根治，化疗+免疫治疗或手术才是根治性手段。

案例3：KRAS G12C 的患者，Ⅲa期，R0切除，PD1表达1%.

问：患者的术后辅助治疗如何规划？

答：对于Ⅲa期KRAS G12C突变、PD-L1表达1%且R0切除的患者，术后辅助治疗建议如下：

化疗：建议进行4个周期的辅助化疗，这是目前的标准治疗方案。

免疫治疗：可考虑使用PD-1抑制剂（如K药）进行术后辅助治疗，持续1年。对于PD-L1表达≥1%的患者，免疫治疗的疗效差异不大，但仍有一定获益。

放疗：若为R0切除（即切缘阴性），目前共识认为不需要进行术后放疗。

靶向治疗：目前尚无证据支持KRAS G12C抑制剂在术后辅助治疗中的优势，因此不推荐使用。

结束语

在直播结束之际，林根教授总结道，患者获取医学信息的门槛已经降低，甚至可以通过AI工具（如Deepseek）获得初步答案。然而，AI在处理复杂临床问题时仍存在局限性，可能提供不准确的信息，复杂问题仍需医生的专业判断。医生与患者更像是战友关系，来共同面对疾病。患者可能通过自学形成自己的治疗观点，但突破思维局限需要医患之间的深度沟通与信任。同时，家人的支持与患者的信心是治疗成功的关键。希望每一位患者都能在医生和家人的共同努力下，走向康复之路。

                               
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林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。