内分泌治疗—男性乳腺癌患者的一道曙光

作者：慕枫
* b4 H  b: P  u1 o5 O  r* [

" h7 B; f7 K4 Y" c
男性乳腺癌是一种罕见且特殊的恶性肿瘤。男性乳腺癌在所有男性癌症中约占1%，在整体乳腺癌患者中也约占1%。

8 Q' E: G' Z4 @
/ h6 T( r% \' @3 @/ z! _; [; q
& S6 ]5 ?, e+ {6 o' ^0 u- h. M8 r近年来，由于男性乳腺癌发病率的增加，该病虽引起了一定的关注，但仍未摆脱确诊时肿瘤分期晚、恶性程度高、预后差的特点。治疗后总的生存率比较，无论是5年还是10年，均略低于女性。因此，针对男性乳腺癌用药选择、治疗方式选择，仍然是急需解决的问题。

4 x# j5 U- a2 V  O" k9 \
2 Q( W' t$ L, w) G# d; ~# o4 |+ }* O
! v8 A6 E! h- j+ y( a* u: |男性乳腺癌的病理特点决定了

内分泌治疗的重要地位
$ F* K- {) N6 U# \
1 B) t+ g- H" P( G3 o

男性乳腺癌的病理组织学类型、病理学类型和女性几乎相同，85%男性乳腺癌的病理学类型为浸润性导管癌，7%的病理类型为导管原位癌。两者在雌激素受体方面存在着差异，女性乳腺癌雌激素受体的阳性率为 50% -70%，而男性乳腺癌雌激素受体的阳性率约为80-90%。
' p( x3 d5 X# P6 i! Y' ?
- s9 i! U# Z/ m! a

9 Q  P0 k# j6 Y( @+ b" V% B* A( u这就使内分泌治疗成为晚期或转移性男性乳腺癌患者的主要治疗方法。内分泌治疗的深入探究，不仅明显改善了乳腺癌患者的预后、提高了生活质量，还为男性乳腺癌患者的治疗提供了新方向。
: @/ p0 N+ u! [+ L( X

* Q9 |. h% {( i' U" g! D6 a, _
男性乳腺癌中内分泌药物的应用
5 G5 }  Q. j0 u& D0 ^3 K
0 D' i: `0 W9 J2 P. L

1、他莫昔芬
, G) \( ^1 o0 R. ~  ?& r* ^
他莫昔芬是男性乳腺癌辅助内分泌治疗的首选药物，是最经典的乳腺癌内分泌治疗药物。它是一种选择性ER调节剂，可以阻断乳腺组织中的ER-α，降低雌激素对乳腺癌细胞生长的促进作用，从而明显提高患者无病生存期和总生存期。
& J5 k# R/ m; G3 R4 R
$ \9 J# q% f1 g) V- q& U
- k0 o7 l2 J4 j) K# K
& G% b. h+ o; Z0 I- Y8 f1 x1978年他莫昔芬首次应用于晚期男性乳腺癌的治疗，取得了较好的效果。以后，陆续有报告指出：他莫昔芬(三苯氧胺)无明显毒副作用，适用于任何年龄的患者。并且对晚期男性乳腺癌的有效率达48%，对老年体弱、晚期不治的男性乳腺癌患者，应用他莫昔芬其缓解率可达66%。
  v) t/ ]9 |7 V# t8 \6 {$ s3 m
: B; n+ M7 Q1 c4 I" K
+ n7 E: O  j! b- f  d! O  o  ^
1 l7 M- K0 ~: c  }
' ]1 f* y. i  j% K根据美国临床肿瘤协会指南，接受辅助内分泌治疗的激素受体阳性的男性乳腺癌患者应接受他莫西芬治疗，初始周期为5年；已完成5年他莫西芬治疗且可耐受，但仍有很高的复发风险的男性可再接受5年治疗。

! d& u7 ]8 E0 s' o! L8 i+ }
/ R) S0 `6 q9 m: I
2 @' U1 [/ H' d' D' C& ~7 n他莫昔芬对男性的副作用与女性类似，包括静脉血栓、白内障、性功能障碍、情绪变化、潮热、乏力及骨痛等。虽然患者服用他莫昔芬会出现一些不良反应，但他莫昔芬在内分泌治疗中的疗效依然最佳。


5 M1 ~& C# c" {% F5 F/ O6 i% v
2、芳香化酶抑制剂与促性腺激素释放激素类似物

芳香化酶抑制剂可阻止雄烯二酮转化为雌二醇，阻断芳香化酶的活性，从而降低体内雌激素的水平。
7 _5 h7 D/ H: T! {

3 z/ G& h  y8 I+ k
7 ~  F8 Y0 x+ J% N+ p3 k芳香化酶抑制剂适用于HR阳性的绝经后女性乳腺癌患者的辅助治疗和挽救治疗。与绝经后女性乳腺癌相比，男性乳腺癌患者体内的雌激素水平较高，而芳香化酶抑制剂可显著降低血清雌激素水平。
. N2 I& c  l( h& |6 t


8 }7 ^5 _0 q5 a) u6 X( W芳香化酶抑制剂分为甾体类与非甾体类，其中甾体类代表药物为依西美坦，非甾体类代表药物为来曲唑及阿那曲唑。与他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂的不良反应较轻，常见的不良反应有胃肠道反应、 潮热等。


- b; ~5 B5 @# S6 d6 S& m
9 w$ F  M+ Q, p' L( [8 j: ?
# i) f9 u  n) ?7 A# y但是，男性乳腺癌患者单用芳香化酶抑制剂，最多只能阻断激素的50-60%。芳香化酶抑制剂的使用，由于降低了雄激素向雌激素的转化，会负反馈的刺激垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，从而刺激睾丸释放更多的雄激素。
8 Z# ?( c, N7 D& |0 ?


这种雄激素的增加可能对肿瘤的发展不利。因此美国临床肿瘤协会指南并不推荐芳香化酶抑制剂单独用于男性乳腺癌的内分泌治疗，他莫昔芬禁忌的男性乳腺癌患者可使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂联合芳香化酶抑制剂治疗。
; G' U7 a& H+ l( X1 n

$ B, T* ~" w( {# B1 ]( m9 t
3、氟维司群
2 A( y& F; \) X+ r
3 w4 E" @+ u! i  e& W氟维司群是一种可以降解ER的抗雌激素药物。与他莫昔芬和芳香化酶抑制剂不同，其具有拮抗雌激素的作用，但不具有雌激素激动剂活性。
2 x1 }* G) U. B5 f6 h


氟维司群可用于治疗HR阳性男性乳腺癌，且与他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等其他内分泌治疗药物相比，其不良反应较轻，常以潮热为主。
- s6 K5 I* l' e+ B  ^  i% l; N
% d0 X4 s$ w6 s2 s0 L# ^  h# g


/ |4 u" n- _" |& b3 r) K美国临床肿瘤协会指南推荐，对于晚期或转移性HR阳性、HER-2阴性的男性乳腺癌患者，除非出现内脏危象或病情快速恶化，内分泌治疗应作为一线治疗，可使用他莫昔芬、促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂联合芳香化酶抑制剂和氟维司群。根据中国临床肿瘤学会指南，氟维司群已推荐用于绝经后内分泌治疗失败的人群。

, x) M4 u0 z/ F6 h. W
) z8 L) m. H- f+ ]
4、联合靶向治疗

  I: c4 E" A% F: ?" }) d内分泌治疗是HR阳性晚期或转移性乳腺癌的首选治疗方式，但其耐药性影响了疗效。据报道，转移性乳腺癌的5年存活率仅为25%。因此，内分泌治疗联合靶向药物（CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂）可作为一种新治疗策略。
4 H3 C, m6 a0 w  v6 R# A
! T2 F. U1 Q+ p4 x% n% K6 B
2 P, z. a0 B" I# H
+ T9 K$ {9 j2 m- GCDK4/6是雌激素信号通路中控制进入细胞周期的下游因子。在 ER(+)乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂能够选择性抑制CDK4/6，控制细胞周期，阻碍G1期至S期的转变，从而阻断肿瘤细胞增殖。

. ~: E7 L# o3 U  m$ s& [- }1 |

! Y5 G- V  C3 q/ M  f9 @8 R+ u目前CDK4/6抑制剂有3种，分别为帕博西尼、瑞博西尼、玻玛西尼。帕博西尼与瑞博西尼最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、贫血; 玻玛西尼为腹泻。美国临床肿瘤协会指南推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗方案，CDK4/6抑制剂在男性乳腺癌中的应用类似于女性乳腺癌。
; o1 }9 M6 t6 ^
0 h, x1 g+ O. n  a. ]# V& m
3 U: O9 A7 `% I9 H! u
2 ]0 m4 Y0 `! x6 `PI3K-mTOR通路参与细胞的增殖、代谢和血管生成，且该通路的激活是HR阳性乳腺癌内分泌治疗的主要耐药机制。
* u3 I! Y+ Z- i6 z
5 S' O' J( h6 s1 I" d9 E0 d
* u1 P8 n/ \( I0 L
, U* e$ a. _8 D4 _; t& u2 q& a6 O因此，抑制该通路的靶向药物在临床逐渐开始应用。mTOR抑制剂不仅可以使部分耐药患者恢复敏感性，且与内分泌治疗联合使用时可以减少耐药情况的发生和延长患者的生存期。

3 I9 |+ h. @3 P3 R2 P! A! n6 G
& Y, p+ h) v: v/ w( ?; g: `, p) a$ |8 N
4 M6 h. ^; [; `: s依维莫司是目前最多应用的mTOR抑制剂。依维莫司的不良反应为口腔炎。另外，PI3K抑制剂布帕尼西联合氟维司群较单药氟维司群能明显延长患者的PFS。
+ x3 Y  k6 X2 C, ?

" _+ _* h7 X8 R  O8 T
* \& h( B; M6 V( v5 X
男性乳腺癌是一种罕见且易被忽视的疾病。由于男性乳腺癌的低发病率，其治疗方式的选择主要参考女性乳腺癌的治疗标准，但由于男女性之间的生物学行为等方面的差异，这并不是最好的选择。
8 Q8 n' t- I' P/ [3 x: v% A  y

( Y2 S, u9 B" O$ u# Z0 F
' i$ y  T1 Q7 M& K9 \' A在现有的研究结果下，对于激素受体阳性的男性乳腺癌，他莫昔芬的治疗效果毋庸置疑，而单独应用芳香化酶抑制剂时的效果却不理想。氟维司群及CDK4/6抑制剂亦正逐渐被应用。
6 {5 B+ u  S  G


男性乳腺癌和三阴性乳腺癌的抗雄激素治疗是目前的研究热点，或可成为未来发展趋势，让我们拭目以待。
1 H# E5 z4 `& c' G; \, y! G- U
9 r) Y( k, s$ O