keenman 发表于 2016-11-9 16:36:18

靶向药联合化疗的贯序方案

本帖最后由 keenman 于 2016-11-9 16:43 编辑

靶向药联合化疗
作者：老马
来源：希望树
        对于EGFR阳性的NSCLC患者，一线上EGFR TKI早已进入治疗指南。当易瑞沙、特罗凯或阿法替尼耐药后，指南建议检测T790M突变状态，如果是T790M阴性，则进行化疗；如果同时有PD-L1强阳性，则还可以使用PD-1抑制剂Pembrolizumab。
        在真实世界中，有不少患者会顾虑到化疗无效或者化疗药物难以进入血脑屏障，而想使用靶向药联合化疗方案。
        两种以上药物联合可能有“协同”（1+1>2）、“加合”（1<1+1≤2）和“拮抗”（1+1<1）三种情况。
靶向药和化疗药物作用于细胞增殖周期中的不同时期。易瑞沙把敏感肿瘤细胞大量抑制在G0/G1期，培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨为周期特异性药物，主要作用于特异的细胞周期。紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨作用于G2/M期，而培美曲塞和吉西他滨主要作用于DNA合成期（S期）的细胞。铂类属于细胞周期非特异性药物，对整个增殖周期中的细胞均有杀伤作用。
培美曲塞诱导PI3K/AKT介导的细胞生长和存活，使细胞更加依赖EGFR途径，对TKI更加敏感，EGFR-TKI可能通过下调胸苷酸合成酶（TS）促进培美曲塞的细胞毒性。在不同的NSCLC细胞系中，培美曲塞与特罗凯有协同作用。
        一些体外肿瘤细胞模型试验结果显示，易瑞沙联合顺铂会产生拮抗作用，易瑞沙联合培美曲塞、紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨有协同作用，易瑞沙联合吉西他滨为加合作用，阿法替尼联合紫杉醇有协同作用。
       
TKI一线联合化疗
        INTACT1、INTACT2、TRIBUTE和TALENT等四个多中心随机对照临床研究显示易瑞沙联合含铂双药化疗并不能提高疗效。
        易瑞沙和特罗凯与化疗药物的代谢途径不同，在几个联合临床试验中没有观察到药物相互作用，各自的血药浓度没有受到影响。
程颖教授和中国台湾杨畔池教授牵头JMIT研究，易瑞沙联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌的随机、对照II期临床试验（NCT01469000）。该研究显示与易瑞沙单药比较，易瑞沙联合培美曲塞将中位无进展生存期（PFS）延长4.9个月且不良反应可耐受，其中19外显子缺失亚组的PFS延长6个月，21外显子点突变亚组的PFS延长1.7个月。

        考虑到培美曲塞单药的数据（二线ORR9%，PFS2.9个月），以及对比日本JO25567二期临床试验（特罗凯联合/不联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌）的结果，JMIT方案吸引力并不大。


        从以上三图可知，在前6个月，易瑞沙联合培美曲塞组的PFS曲线是粘合的，没有体现出明显的协同增益；而特罗凯联合贝伐单抗组的PFS曲线分离明显，体现出明显的协同增益。
        奥希替尼联合贝伐单抗（NCT02803203）的临床试验正在进行中。
耐药后继续TKI并联合化疗
        体外肿瘤细胞模型试验结果显示，化疗药物可以有效杀伤靶向药耐药后的肿瘤细胞。除了基因耐药突变之外，还可能有部分肿瘤组织转为小细胞肺癌，考虑到肿瘤突变异质性问题，需要TKI 联合依托泊苷（VP-16）。

真实世界中NSCLC患者TKI耐药后进行化疗，化疗前后的基因检测结果也证实了这一点。

考虑到化疗前靶向药可能的拮抗影响，这类联合方案的临床试验一般要求化疗前停服靶向药至少3天，化疗药注射后才开始服用靶向药（NCT02134912）。

参考文献
【1】NCCN NSCLC 2017v1.
【2】Seigo Minami.CCM 2014.
【3】Ying Cheng.JTO 2016.
【4】N Hanna.JCO 2004.
【5】Takashi Seto.The Lancet 2014.
【6】Terufumi Kato.ASCO 2014.
【7】T Mitsudomi. Nature SP 2015.
【8】Matthew J. Niederst. Nature COMM 2016.
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annie_liao 发表于 2016-11-10 16:17:00

我看晓晨的帖子意识是一代耐药后，如果T790阴性，那么化疗联合一代药物会有好的效果，但这里又提出培美联合易可以延长4.9个月，是一个意思吗
另外如果考虑化疗穿插靶向，是否只能考虑培美曲塞和吉西他滨单药，紫杉醇、多西他赛和长春瑞滨不做考虑 吗

和和 发表于 2016-12-12 20:21:20

感觉现在好多主任对这的方案都不是很熟悉
不知为何还是主任:(

lovemyfamily 发表于 2016-12-21 22:01:17

可惜，看到这篇已经晚了。肺腺癌转脑转骨，用培美+顺铂+唑来膦酸进行四次化疗，在第一次化疗结束后，开始服易，咳嗽，气喘，骨痛等症状明显有好转，ct显示肺部和脑部的都有减小。也考虑过同时使用会不会有问题，但主治医生不让停靶向药，说停停用用容易耐药，不敢不听，就一直同时用，结果第四次化疗前，骨痛又开始了，是不是拮抗作用，减弱了易瑞沙的功效?求教各位前辈～

wallace10 发表于 2017-1-9 12:52:12

感谢LZ分享
学习中

XIAXOXUE 发表于 2017-1-24 13:19:40

我家培美4化后开始贯序用易，做了6次培美，中间3个月易后耐药，再做了2次多他西赛也是贯序易1.5粒

坚持战斗 发表于 2017-2-14 16:08:40

拜读了，赞一个

dqrfy 发表于 2017-2-18 15:17:37

egfr19点阳，易17个月耐药，后检测t790阳，9291也用十七个月，现在不知该怎么办，试过9291联易11天，无效果，打算去化疗，请问用什么方案啊？化疗前需要准备什么？请给予指导，谢谢老马

父亲岁月长留 发表于 2017-2-19 21:10:08

考虑到化疗前靶向药可能的拮抗影响，这类联合方案的临床试验一般要求化疗前停服靶向药至少3天，化疗药注射后才开始服用靶向药。
求问版主，化疗前的拮抗作用是怎么产生的，这个是有证实的嘛？

13760152675 发表于 2017-3-4 07:33:14

感谢分享，非常有用
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