肿瘤科工作 10 年，我竟然不知道抗血管生成药的这个真相！
转载自：丁香园肿瘤时间作者：毛阳近几年抗血管生成药物发展速度迅猛，以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物在很多肿瘤临床试验中大放异彩，如今抗血管生成药物已成为肿瘤科使用非常普遍的药物。
抗血管生成通过字面意思理解非常简单，就是阻止血管生成，阻断肿瘤营养供给。但你是否注意到，很多专家讲课时候常常把抗血管生成药物介绍为「改善肿瘤微环境」的药物，如果不了解抗血管生成药物的原理，对于这个说法往往一头雾水。
今天我们来深扒一下为什么抗血管生成药物是改善肿瘤微环境药物。
抗血管生成药物作用机制
Folkman 在 1971 年提出血管生成与肿瘤生长和转移密切相关，可以通过抑制肿瘤血管生成达到抗肿瘤目的。肿瘤生长转移对血管的依赖使之成为肿瘤治疗的合理靶点。以血管为靶点的抗肿瘤治疗有以下优点：
图源：作者
正常的血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节血管生成的因子有两类，即血管生成促进因子和抑制因子，当两者之间的平衡被打破时，就会启动血管生成和退回。
血管生成促进因子当中大家最为熟悉的就是血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体，贝伐珠单抗的作用机制就是与 VEGF-A 因子竞争阻断其与 VEGFR 受体结合达到抗血管生成的目的。
血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体作用（图源：参考文献 2）
临床研究发现 VEGF 抑制剂有以下作用：
[*]肿瘤微血管密度及肿瘤血流量的减少VEGF 阻断作为单一治疗已经明确显示对动物和人体肿瘤具有直接和快速的抗血管作用，推测这可能是通过剥夺肿瘤血管供给和抑制内皮细胞增殖来实现的（也有学者认为是抗 VEGF 导致的血管收缩引起的）。
肝癌患者使用贝伐珠单抗后出现血流灌注减少（图源：参考文献 1）
一项 II 期临床试验统计贝伐珠单抗使用后血流量明显减少情况（图源：参考文献 1）
[*]血管正常化 所谓的「血管正常化」是指抗血管生成药物可使肿瘤血管及其微环境由原来的结构和功能紊乱状态向正常状态转变，使得肿瘤细胞从缺氧状态解脱出来，从而改善肿瘤的微环境。在临床上观察到对于大部分肿瘤，贝伐珠单抗联合化疗使用似乎比用作单药治疗更有效，提示阻断 VEGR 可以导致肿瘤血管反常的暂时性「正常化」，可以选择性修剪形成不良的血管，暂时改善肿瘤血流及氧供，反过来增强化疗的作用。
抗血管生成可使血管正常化示意图（图源：参考文献 1）
在脑肿瘤 (如胶质母细胞瘤) 中，血管渗漏伴随后续的水肿可能使颅内压升至危险水平，从而通过形成脑疝引起大脑损伤并显著增加患者死亡率。影像学上发现，使用贝伐珠单抗治疗脑肿瘤后的患者，通过血管正常化作用使血脑屏障得到一定程度的恢复，降低胶质母细胞瘤患者的血管渗漏和水肿，并可能伴有神经功能状态改善，但需要指出的是这也会降低化疗药物治疗效果。
胶质母细胞瘤患者接受贝伐珠单抗后磁共振成像显示血管通透性下降（图源：参考文献 1）
[*]抗肿瘤作用在肿瘤细胞上检测到所有 VEGFRs 以及 NP1 和 NP2 的表达。 因此，除了对肿瘤血管的影响外，VEGF 靶向治疗还可能直接杀灭或抑制肿瘤细胞。有体外试验证实了 VEGF 靶向治疗抗肿瘤的效果，但直接的临床研究结果还很难获得。
小鼠被植入表达 VEGFR1 的人乳腺癌细胞后，用特异性识别人 VEGFR1(IMC-18f1) 的单克隆抗体处理小鼠其肿瘤生长速度减慢，证实了 VEGFRs 在肿瘤细胞中的功能作用（图源：参考文献 1）什么是肿瘤微环境？
肿瘤发生真正的原因现在依旧成谜，以往大家都认为肿瘤发生是肿瘤内在遗传物质改变也就是肿瘤本身原因导致的，所以我们把治疗肿瘤一直放在杀死肿瘤上。
传统治疗模式（手术治疗、化疗药物治疗、放射治疗）就是以直接切除或杀灭肿瘤细胞为主的治疗模式，这种治疗模式在提高患者的生存和治愈同时也有很多患者治疗失败。
随着近些年分子生物学迅猛发展，目前大家至少形成一种普遍的共识，肿瘤发生原因不仅是出自肿瘤自身，它还与机体的内外环境也密切相关。「肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）」研究就在这种情况下产生。
概况来讲肿瘤微环境是由低氧、低 pH（酸性环境）、细胞外基质、间质细胞及其分泌的生长因子、细胞因子等物质组成的一个复杂的系统，调控着肿瘤的多种生物学行为，包括肿瘤的复发和转移。
肿瘤微环境中低氧和低 pH 发挥的作用（图源：作者）
血管生成-肿瘤-肿瘤微环境
在肿瘤生长的最初阶段，肿瘤细胞可以通过扩散方式吸收营养，但肿瘤细胞体积达到 2-3 mm3时，由于缺乏足够营养和氧气其生长受到限制，此时肿瘤细胞增殖和死亡达到平衡状态，几乎不会发生转移，这种状态可能维持数年之久。
此后在某些因素（缺氧、基因突变等）诱导下，肿瘤细胞产生大量的血管生成前信号及受体刺激血管生成，最终平衡被打破，肿瘤细胞在获得足够营养和氧气后快速增长。
肿瘤新生血管与正常血管相比往往过于迂曲紊乱，存在血管盲端和动静脉短路现象，且与正常血管相比缺乏平滑肌和结缔组织等复杂结构，内皮和基底膜不连续，通透性高，易于膨胀和收缩，导致肿瘤组织供氧极不稳定。
肿瘤内部血管紊乱导致部分组织仍存在无血管区，正常组织血管可以根据实际情况发生相应改变，提供组织所需氧气，但在肿瘤组织中，由于血管本身结构存在异常，其代偿性的改变有限，导致肿瘤缺氧持续存在，这就形成了肿瘤微环境低氧状态。
肿瘤缺氧又会进一步刺激血管生成因子释放，这会进一步加重肿瘤新生血管畸形状态，畸形的新生血管无法有效给肿瘤组织提供氧气后又会刺激血管生成，最终形成恶性循环。
低氧状态又导致肿瘤细胞在氧气不足情况下以无氧酵解方式供能，无氧酵解会产生大量乳酸，大量乳酸导致肿瘤细胞出现酸性环境，酸性环境又反过来选择性促进肿瘤细胞继续增长。
总结
血管生长过快导致生成血管畸形，畸形血管效能太低无法有效满足肿瘤需求导致肿瘤微环境出现改变（低氧、低 pH），肿瘤微环境改变又促进肿瘤生长，肿瘤生长又进一步导致缺氧和低 pH 微环境，最终形成恶性循环。
我们从中可以看出，出现这种情况很重要的节点就是血管增长过快，要改变这种恶性循环需要给血管生成「踩刹车」，使血管正常化，抗血管生成药物正是通过发挥「踩刹车」的作用最终改变了肿瘤缺氧、低 pH 的微环境，这就是抗血管生成药物成为改善肿瘤微环境药物的原因。
血管生成与肿瘤微环境相互作用（图源：作者）
参考文献：1. Ellis LM, et al .VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumour activity Nat Rev Cancer. 2008 Aug;8(8):579-91.2. 林桐榆, 于世英、焦昌顺. 恶性肿瘤靶向治疗 . 北京: 人民卫生出版社.
小爱提醒今天是南方小年，小爱在这里祝大家岁末年初皆如意，福气满满迎新春。
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谢谢，学习了 感谢楼主分享，这个比较专业，我妈曾经用过一段时间的安罗替尼，就是副作用相对奥西之类的EGFR TKI来说更明显，感觉联用的居多，当然相信随着科技的进步会有更多的药物和方案，直至攻克这一难题，在此祝福大家都好运！
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