肺癌患者同步放化疗后，后续治疗方案如何选择？
作者：seacat对于不可手术的III期非小细胞肺癌，同步放化疗后序贯巩固性免疫治疗是标准治疗方案，不过对于EGFR突变患者而言，PACIFIC研究的事后分析显示序贯度伐利尤单抗（PD-L1）治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与安慰剂相比并无明显差异。
而一项真实世界回顾性研究则显示EGFR突变患者同步放化疗后序贯奥希替尼相比度伐利尤单抗可明显延长PFS。
值得注意的是，这项真实世界研究显示EGFR突变患者同步放化疗后序贯度伐利尤单抗治疗，出现疾病进展后接受EGFR-TKI治疗，肺炎发生率达14%，严重的≥3级肺炎发生率达5.4%，提示EGFR突变患者免疫治疗后接受TKI治疗增加不良反应风险，这对于EGFR突变早期患者也是一种警示，新辅助和辅助免疫治疗可能为后续TKI治疗带来不良反应风险。
EGFR突变患者同步放化疗后序贯度伐利尤单抗无获益
PACIFIC研究是全球性大型III期临床试验，纳入同步放化疗后疾病未出现进展的不可手术III期患者，接受12个月度伐利尤单抗治疗或安慰剂。PACIFIC研究结果显示度伐利尤单抗巩固治疗相比安慰剂可显著延长患者的PFS（16.9个月vs. 5.6个月）和OS（47.5个月vs.29.1个月）。
PACIFIC研究纳入了少量EGFR突变患者，这些患者度伐利尤单抗治疗的疗效如何呢？一项针对这些EGFR突变患者（35例）的事后分析显示，度伐利尤单抗组（24例）的中位PFS与安慰剂组（11例）无明显差异（11.2个月vs.10.9个月）。中位OS方面，两组也没有明显差异（46.8个月vs.43.0个月）。
由于是事后分析，上述两组患者的基线特征存在不平衡，而且样本较少，因此结论需要验证。
图一 PACIFIC研究EGFR突变患者事后分析，A为PFS曲线，B为OS曲线，蓝色为度伐利尤单抗组，橙黄色为安慰剂组
真实世界研究，EGFR突变同步放化疗后奥希替尼巩固治疗优于免疫治疗
一项多中心回顾性研究，从世界各地24个研究中心收集了2015-2022年间根治性同步放化疗后接受度伐利尤单抗或奥希替尼巩固治疗或仅观察的III期EGFR突变非小细胞肺癌病例。
研究纳入136例患者，其中度伐利尤单抗组56例，奥希替尼组33例，观察组47例。三组患者基线特征相似。
各组中位随访时间46个月，奥希替尼组的中位治疗持续时间尚未达到，而度伐利尤单抗组的中位治疗持续时间为5.5个月。
调整淋巴结状态，疾病分期（IIIA/B/C）和年龄后，奥希替尼组的24个月PFS率相比度伐利尤单抗组和观察组显著延长，其中奥希替尼组为86%，度伐利尤单抗组为30%，观察组为27%。奥希替尼组中位PFS尚未达到，而度伐利尤单抗组和观察组的中位PFS无统计学差异。
三组的OS无显著差异，可能是由于随访时间较短。
图二 A为真实世界研究PFS曲线，B为真实世界研究OS曲线，橙黄色为奥希替尼组，红色为度伐利尤单抗组，蓝色为观察组
安全性方面，奥希替尼组和度伐利尤单抗组任何级别治疗相关不良事件（trAE）发生率相近，分别为52%和48%。但奥希替尼组≥3级trAE发生率低于度伐利尤单抗组（6.1% vs. 18%）。
值得注意的是，度伐利尤单抗组45例患者疾病进展后接受了后续治疗，其中37例（82%）接受了后续EGFR-TKI治疗，这些接受后续EGFR-TKI治疗的度伐利尤单抗组患者中14例发生trAE，其中5例（14%）为肺炎，2例（5.4%）为≥3级的严重肺炎。
图三 真实世界研究巩固治疗trAE发生占比，上为奥希替尼组，下为度伐利尤单抗组，橙色为1-2级trAE,红色为≥3级trAE，白色为无trAE
总结
虽然仍未有严格的随机对照研究证实不可手术III期EGFR突变患者同步放化疗后接受EGFR-TKI巩固治疗优于免疫治疗，但PACIFIC研究事后分析和真实世界研究均提示EGFR突变患者未能从度伐利尤单抗巩固治疗获益，而奥希替尼巩固治疗有可能提供更长的PFS。
此外值得注意的是接受度伐利尤单抗治疗的EGFR突变患者疾病进展后接受EGFR-TKI治疗有较高的肺炎风险，这也与先前的研究一致，即免疫治疗后短时间内接受TKI治疗会带来更多不良反应。这对于早期EGFR突变患者也是一种警示，新辅助免疫治疗或辅助免疫治疗出现疾病进展，如果停止免疫治疗后短时间内继续接受TKI治疗可能有更多不良反应。
参考文献1、 Jarushka Naidoo, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.02.0092、 Amin H. Nassar ,et al. Consolidation Osimertinib versus Durvalumab versus Observation following Concurrent Chemoradiation in Unresectable EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Retrospective Cohort Study.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2024.01.012
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