中晚期肺癌要不要手术？新辅助治疗能否带来治愈机会？
作者：V昨天的文章中，论坛超级版主鹰版为大家带来了确诊晚期肺癌我们该怎么做。（详情点击《确诊晚期肺癌后怎么办，鹰版带你快速进入状态》阅读）今天咱们继续来聊聊中晚期肺癌的治疗。
大部分患者朋友，在刚确诊肺癌时，首先想到的就是手术切除，毕竟切除在一定程度上意味着“能治”甚至是“治愈”。
但对于一些中晚期的肺癌患者来说，手术彷佛是一个两难的抉择，一方面，他们渴望根治性手术带来的“生命曙光”；另一方面，他们又总在隐隐担忧：“都中晚期了，做手术还有用吗？”那么，中晚期非小细胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）患者到底要不要做手术呢？今天，我们就来聊聊手术那些事儿。
对于有明确手术指征的，建议手术！
根治性手术是肺癌的主要治疗手段，是目前临床治愈肺癌的重要方法，主要适应人群是早期患者，也就是TNM分期中的期Ⅰ和Ⅱ期患者；但对于部分分期较早的中期（ⅢA和ⅢB期）患者来说，有时也可以搭上手术的“顺风车”，成为中期肺癌当中的“幸运儿”。
那么，哪些中期肺癌患者能够争取到手术机会呢？
虽然指南中对可切除的Ⅲ期患者做出了明确的判定，但从现实的角度来说，这种评估十分复杂，需要多个科室的医生联合决策，从肿瘤的大小、部位、淋巴结、侵犯情况等多个维度进行判断，并且结合患者的全身状况、既往史等其他因素，综合评估手术机会与风险。
但是有一点是可以明确的：手术是可能完全治愈肺癌的重要手段，而Ⅲ期非小细胞肺癌的异质性很强，进展速度快，所以只要医生明确建议您进行手术，不要过度犹豫，要知道兵贵神速，多一份犹豫，就会多一份危险。
当然，对于中期肺癌患者来说，手术并不是一劳永逸的事情，虽然根治术可以切除原发癌和转移淋巴结，但是可能还存在一些“漏网”的癌细胞，它们潜伏在血液中，伺机而动，随时准备卷土重来。所以，即便是进行了根治性切除，也可能需要接受术后的辅助治疗，比如放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。
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可能有手术机会的，努力争取！
虽然手术可以带来根治的希望，但是很遗憾，并不是所有的中晚期肺癌都有手术的机会。肿瘤越大、越靠近重要的血管或器官、转移的淋巴结越多，手术切干净的难度就越大，复发的风险也会越高。所以在这种情况下，新辅助治疗应运而生。
什么叫新辅助治疗呢？简单来说，就是在术前运用一些治疗手段，比如放化疗、靶向治疗、免疫治疗，让肿瘤缩小甚至接近于消失，这样再去手术，手术成功的几率会相对增加，甚至可以让肿瘤由“不可切除/潜在切除”变为“可切除”。在临床上，患者朋友比较关心以下三个问题：
1、新辅助治疗，可以让“不可切除/潜在切除”变为“可切除”吗？
目前，大部分新辅助治疗的相关研究都只入组了可切除的NSCLC患者，较少有临床研究评估新辅助治疗在不可切除的NSCLC患者转化为可切除的作用。但是已有部分小规模临床研究，证实了新辅助治疗可以在局晚期/晚期NSCLC患者中发挥降期作用，或提高手术成功率的作用。
ESPATUE研究显示，部分Ⅲ期不可切除的患者经诱导化疗或放化疗后获益，T、N 分期明显降期，转变为可手术切除，降期率达44%。Deng等回顾性分析了51例ⅢB期不可切除的NSCLC患者经免疫治疗联合化疗后行手术治疗的临床资料，其中31 例患者在降期后行根治性手术切除，10例患者达到显著病理缓解（MPR，Major Pathologic Response），降期后手术与降期后未手术以及未降期未手术的患者无进展生存期（PFS，Progression-Free Survival）分别为27.5个月、16.7个月和4.7 个月。
Boch等报道了13例伴有寡转移的 Ⅳ期NSCLC患者在免疫治疗或免疫治疗联合化疗后行原发灶切除，术后病理显示，54%的患者达到病理学完全缓解（pCR，Pathological Complete Response），69% 的患者达到MPR，其中MPR 及pCR患者至随访结束均无疾病进展，中位随访时间为9（3-28）个月。
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此外，在今年9月举办的世界肺癌大会上，来自南京胸科医院的方申存教授汇报了一项研究，这项研究回顾性分析了阿美替尼对于ⅢA－ⅣA期不可切除的EGFR突变非小细胞肺癌患者新辅助治疗及辅助治疗的疗效和安全性。
研究一共纳入了10例初始不可切除的ⅢA－ⅣA期患者。这些患者首先接受阿美替尼新辅助治疗，如转化为可手术切除，则在术后持续阿美替尼辅助治疗。
主要研究终点为客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）。次要终点包括手术可行性、R0切除（在显微镜下切缘找不到癌细胞，肉眼或镜下均没有癌细胞残留，病灶被完整切除）率、显著病理缓解 (MPR)率、病理完全缓解( pCR )率、淋巴结降期率、无事件生存( EFS，Event Free Survival )期、无病生存( DFS，Disease-Free Survival)期以及安全性。
研究结果显示，所有患者均接受了R0切除，ORR达到100%，8例可评估疗效的患者中7例患者达到MPR，2例患者达到pCR，8例患者实现淋巴结降期。中位随访时间为24.5个月，中位无事件生存期（EFS）尚未到达。所有患者均随访1年以上，1年EFS率为100%，6例患者随访至少2年，2年EFS率为100%。
阿美替尼治疗中所有不良反应皆为1-2级，最常见的是皮疹（40%）和腹泻（30%）。数据截止时，9例患者仍未出现肿瘤复发并继续接受阿美替尼治疗，7例患者无肿瘤复发生存时间已超过20个月。
本研究提示：阿美替尼新辅助治疗在ⅢA-ⅣA期不可切除NSCLC中显示出令人满意的疗效和良好的安全性。所有患者，包括3例ⅣA期患者，均实现了从不可切到可切的转化。
基于此，2023年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》明确指出：对于不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌，可以MDT讨论评价诱导治疗后降期手术的可行性，如能做到完全性切除，诱导治疗后手术治疗。
虽然目前对于不可切除局部晚期NSCLC行转化手术仍存在争议，相关数据亦很少，但美国临床试验注册中心已有多项局部晚期/晚期NSCLC新辅助治疗降期临床试验正在进行，期待能早日为局晚期/晚期NSCLC患者送去福音！
2、如果新辅助治疗有效，但仍然有肿瘤残留，是继续原方案治疗，还是选择手术/放疗呢？
在临床中，我们发现：有些患者对药物的反应性很好，肿瘤退缩明显，甚至完全消失了，在这种情况下，能不能继续原方案治疗，而不是选择创伤性更大的手术呢？
首先，我们要明白：为什么要降期手术？从原理上来说，前期的新辅助治疗可以杀死体内大部分对药物敏感的癌细胞，这就是我们看到的：肿瘤缩小了。
但是在绝大多数情况下，癌细胞不会完全被消灭，那么，在治疗后残存的那部分癌细胞，就是对原治疗不那么敏感的“顽固分子”，这个时候，就需要借助其他的手段来铲除它们，也就是所谓的“降期手术”。所以，对于仍有肿瘤残留的患者来说，建议在达到手术指征后尽快手术。
那么，同样是局部治疗，能不能用精准放疗代替手术呢？
早在2007年，科学家就对这个问题展开了研究。在EORTC08941研究中,一共入组了579例ⅢA/N2期 NSCLC 患者，在接受了3个周期诱导化疗后达到CR/PR 的322例患者被随机分配进入手术切除或放射治疗。
结果显示，两组的OS（16.4 个月 vs 17.5 个月，P=0.596）和PFS（9.0个月 vs 11.3 个月，P=0.605）无统计学差异，但从复发情况来看，放疗组以局部复发为主，而手术组以远处复发为主，由此可见，手术组可能对原发灶的处理更加彻底，但这种优势似乎并未转化为明显的无进展生存期或总生存期获益。
2009年，一项发表在《柳叶刀》上的杂志也得出了类似的结论。该研究共纳入396例T1-3N2M0的NSCLC患者，行两周期EP方案诱导化疗，并予以45Gy同步放疗。治疗结束后进行分组，第1组（CT/RT/S组）行手术治疗，第2组（CT/RT组）继续不间断放疗至61 Gy，随后再予以两周期EP方案辅助治疗。结果显示，虽然第1组的PFS优于第2组（12.8个月VS10.5个月，P=0.017），但这种优势仍然没有转化成OS的获益（23.6个月VS22.2个月，P=0.24）。
进一步的亚组研究发现，这种OS上的无差异性，可能与第1组中全肺切除术后较高的死亡率有关；若术式为肺叶切除术，可以明显改善患者的生存情况，与第2组中的匹配队列相比，肺叶切除术可以将OS由21.7个月提升至33.6个月（P=0.0025），5年生存率可以由17.8%提升至36.1%（P=0.002）。
在安全性上，手术相关死亡主要与全肺切除术后ARDS有关，在血液学毒性、消化道反应、心脏毒性等方面，两组的严重不良反应发生率无明显差异。
基于此，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》推荐：对于新辅助治疗后评估可以切除的NSCLC患者，建议首选手术+辅助治疗；但从临床数据来看，如果患者合并手术禁忌症、强烈拒绝手术、手术风险大，可以考虑将放疗作为替代方案。
3、如果新辅助治疗以后，肿瘤完全消失了，能够以观察为主吗？
如果肿瘤完全消失了，手术是否会显得多此一举呢？对于临床医生来说，这是一个两难的选择，也是临床上正积极探索的方向。因为从理论上来说，CT只能看到大的、明显的病灶，部分微小的残留病灶可能很难从CT上找到，所以，从安全、保险的角度出发，还是建议手术，因为只有手术才能精准判断是否实现病理上的完全缓解。
但从现实出发，病灶确实已经消失了，手术是否存在过度治疗的可能呢？因此，有学者提出了“等待&观察”的策略。2021年，《Multicenter Study》发表了一项多中心临床研究，探讨食管癌接受新辅助治疗后影像完全缓解的患者，采取密切跟踪随访（发现复发后再手术）和积极手术的治疗效果。
结果发现，两组患者总生存时间和无进展生存时间无明显差异。
此外，作者还对两组临床基线高度一致的58例患者（29例随访治疗，29例立即手术）进行随访，结果显示，积极随访组与立即手术组的3年总生存率和3年无进展生存率无明显差异（77% vs 55%，p=0.104；60% vs 55%，p=0.871）。
基于此，有学者认为，对于新辅助治疗后临床完全缓解的患者，等待观察是一种可以考虑的决策，但截至目前，肺癌领域并没有类似的实验研究结果，未来仍需要更多的数据来支撑这一策略的可行性。
作为一名临床医生，我还是会建议这类患者尽早手术治疗。从治疗效果而言，只有手术才能看到具体的病理缓解情况，能够更好地防患于未然；从手术风险而言，如果肿块已经明显缓解甚至消失了，那么切除的范围一般比较小，并不会像某些消化系统肿瘤那样，明显影响患者的生活质量。因此，手术治疗整体是一个更加保险的选择。
小爱提醒
总而言之，对于中晚期非小细胞肺癌患者而言，只要有手术机会，建议尽快手术切除；如果暂时没有手术机会，可以考虑先新辅助治疗，降期后再次评估，千万不要放弃任何一次新生的机会！
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