术前免疫治疗最关键，术后免疫治疗补漏也重要
作者：seacat可手术无驱动基因异常（EGFR/ALK等）的非小细胞肺癌进行免疫治疗已经逐渐成为新治疗标准。但是免疫治疗应该在术前用（新辅助治疗），术后用（辅助治疗），还是手术前后都要用上（“夹心饼”模式）仍有争议。
今年ESMO大会公布了Checkmate-816(CM-816)，Checkmate-77T(CM-77T)和Keynote-671(KN-671)研究的最新数据。这三项重磅研究的数据证实“夹心饼”模式免疫治疗使更多可手术非小细胞肺癌患者降低复发风险，延长生存期。
具体来说手术前的免疫治疗最为重要，最能激活机体的抗肿瘤免疫反应，而对于术前免疫治疗后未达病理完全缓解（pCR），即仍有活的肿瘤细胞残余的患者，手术后的免疫治疗也是至关重要，起到杀灭残余肿瘤细胞，降低复发率的补救作用。
术前免疫治疗最为重要
IMpower010是首个公布结果的辅助免疫治疗（术后）研究，研究结果显示II-IIIA期PD-L1阳性非小细胞肺癌患者术后完成4周期标准辅助化疗后接受1年的阿替利珠单抗治疗，与标准治疗相比能延长无复发生存期，但亚组分析显示只有PD-L1≥50%且II-IIIA期患者有DFS获益，而总生存期（OS）分析也同样显示只有PD-L1≥50%且为II-IIIA期患者才能从阿替利珠单抗辅助治疗获益，这都提示辅助免疫治疗的获益人群较小。
然而CM-816研究，仅需术前3周期纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，就能延长II-IIIA期非小细胞肺癌的无事件（疾病进展或复发）生存期（EFS），疾病进展或复发或死亡风险降低了37%，总生存期有改善趋势，此外PD-L1阴性（<1%）患者的EFS和OS也有改善趋势。
亚组分析显示新辅助免疫治疗获益的关键是新辅助免疫治疗后达到病理完全缓解（pCR），即没有活的肿瘤细胞残余，只要达到pCR就能改善EFS和OS，而未达pCR的患者的EFS与OS与新辅助化疗差异不大。PD-L1表达则影响新辅助免疫治疗的pCR率，PD-L1阳性（≥1%）的pCR率高于PD-L1阴性（31.2% vs 16.7%）。
IMpower010和CM-816对比可知新辅助免疫治疗相比辅助免疫治疗能使更多的患者获益，因此对于可手术的II-IIIA期非小细胞肺癌患者，只要条件允许，更推荐术前先进行新辅助免疫治疗。
图一 CM-816研究 PD-L1≥1%且II-IIIA期患者的pCR率，无事件（疾病进展或复发）生存（EFS）曲线、OS曲线，绿色为纳武利尤单抗组，灰色为化疗组
图二 CM-816研究 PD-L1<1%且II-IIIA期患者的pCR率，无事件（疾病进展或复发）生存（EFS）曲线、OS曲线，绿色为纳武利尤单抗组，灰色为化疗组
图三 CM-816研究pCR和非（no）pCR患者的EFS，OS曲线，绿色为纳武利尤组，灰色为化疗组，可见只要新辅助治疗达到pCR不论化疗还是免疫治疗预后均很好，新辅助免疫治疗的优势是pCR率十倍于新辅助化疗
“夹心饼”治疗模式，给非pCR患者多上一道保险
通过CM-816的亚组分析我们知道，新辅助免疫治疗后未达到pCR的患者预后虽然比新辅助化疗好一点点，但差异不明显，而与达到pCR的患者相比预后差距很大。
那么能不能让未达到pCR的患者在手术后接受辅助免疫治疗来改善预后呢？
今年ESMO大会报道的CM-77T研究正好解答上述问题，该研究属于“夹心饼”治疗模式，新辅助治疗阶段用的药物与CM-816是一样的，都是纳武利尤单抗+含铂双药化疗，不同之处是4周期新辅助治疗，而在手术后则是一年的纳武利尤单抗辅助治疗。
CM-77T研究结果显示，在总体人群中pCR率为25.3%，这与CM-816研究24% 的pCR率差异不大，这说明3周期还是4周期新辅助免疫治疗对pCR率没有明显影响，提示新辅助免疫治疗周期可以缩短至3周期以减少患者毒性、经济负担，提高手术率。
CM-77T总体人群中，纳武利尤单抗+化疗组相比化疗+安慰剂组可降低42%的疾病进展或复发或死亡风险（EFS HR=0.58），这比CM-816有所提高（EFS HR=0.63）。提高主要来自哪里呢？就是来自接受了辅助免疫治疗的非pCR患者。
在CM-77T研究中完成了手术后辅助治疗的患者，根据是否达到pCR进行EFS分析，结果显示无论患者是否达到pCR，接受辅助免疫治疗的患者相比化疗组（注，化疗组辅助治疗为安慰剂）的EFS均显著延长，其中pCR患者的EFS HR为0.22；非pCR患者的EFS HR为0.63。
图四 CM-77T研究中，接受了辅助治疗的患者中，pCR和非(no)pCR患者的EFS曲线，绿色为纳武利尤单抗组，灰色为化疗组
围手术期免疫治疗选O药还是K药？
今年ESMO大会也报道了另一项“夹心饼”治疗模式研究KN-671，该研究治疗模式与CM-77T差异不大，免疫治疗药物由纳武利尤单抗（O药）换成帕博利珠单抗（K药）。KN-671研究再次证实“夹心饼“治疗模式可改善EFS（HR=0.59），此外KN-671研究还证实”夹心饼“治疗模式可改善OS（HR=0.72），患者死亡风险降低了28%。
今年ASCO大会报道的KN-671探索性分析显示，不论患者是否pCR，K药+化疗组均有EFS获益，其中pCR患者的EFS HR为0.33，非pCR患者的EFS HR为0.69。从上述数据看，在总体人群中围手术期O药和K药的疗效差异不大。图五 KN-671研究的EFS曲线，绿色为K药+化疗组，红色为化疗+安慰剂组
图六 KN-671研究的OS曲线，绿色为K药+化疗组，红色为化疗+安慰剂组
图七 KN-671研究中pCR和非pCR患者的EFS曲线，绿色为K药+化疗组，红色为化疗+安慰剂组
K药和O药的差异可能存在于特定人群中，KN-671和CM-77T的EFS亚组分析可提供一些参考。在疾病分期为II期的患者中，K药的EFS获益可能比O药要更大（EFS HR 0.59 VS 0.81）。在PD-L1低表达（1-49%）的患者中，K药的EFS获益可能比O药更大（EFS HR 0.52 VS 0.76）。而在从不吸烟的患者中，K药有EFS获益而O药则没有EFS获益（EFS HR 0.77 VS 1.32）。图八 KN-671研究的EFS亚组分析
图九 CM-77T研究的EFS 亚组分析
未能手术患者如何补救？
外科医生对新辅助治疗的最大顾忌就是妨碍手术开展，而各项围手术期免疫治疗研究中有15-25%的患者因为各种原因而无法手术。对于这些无法手术的患者应当如何治疗更好目前尚不明确，或许可参考PACIFIC研究以及最近NEJM发表的SABR联合免疫治疗用于早期非小细胞肺癌的研究。
这些研究的关键都是对未能手术的非转移性非小细胞肺癌进行根治性放疗，再辅以巩固性免疫治疗，相比传统非手术疗法均能提高无进展生存期乃至总生存期。不过需要注意，因为新辅助免疫治疗毒性而无法手术的患者，接受放疗可能会有更大的毒性。
可手术非小细胞肺癌免疫治疗路径逐渐清晰
随着今年ESMO大会公布了CM-816，CM-77T和KN-671研究的数据更新，对于可手术的无驱动基因变异的非小细胞肺癌（II-III期）免疫治疗路径逐渐清晰：推荐进行术前新辅助免疫治疗+化疗，对于II期或PD-L1低表达或从不吸烟的患者，免疫治疗药物用K药可能更好；
新辅助治疗达到pCR的患者，理论上可以不需要再进行术后的辅助免疫治疗，而未达pCR的患者则接受一年辅助免疫治疗；
对于未接受过术前新辅助免疫治疗的患者，若PD-L1≥50%，则术后接受1年阿替利珠单抗辅助治疗。
参考文献
Girard N, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. European Lung Cancer Congress 2023, Abstract 84O T. Cascone, et al. LBA1-CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage IIeIIIb NSCLC. 2023 ESMO. J.D. Spicer, et al. LBA56-Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperativepembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO.
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