没有靶向药吃的肿瘤患者，不一定要选择化疗
作者：seacat摘要
对于驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1、RET等）阴性的晚期非小细胞肺癌患者，目前的标准治疗是免疫治疗单药或免疫治疗联合含铂双药化疗。然而很多年老体弱的患者并不能耐受含铂化疗，对于这类患者各国指南推荐单药化疗。那么单药免疫治疗用于这类患者是否优于单药化疗呢？
近日权威医学期刊《柳叶刀》发表的一项III期随机对照研究结果显示：在年老体弱的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，单药阿替利珠单抗组2年生存率达24%，显著高于单药化疗组的12%，而且不良反应更少，生活质量更好。
大量年老体弱患者铂类不耐受，无奈单药化疗
铂类化疗药物，如顺铂、卡铂是治疗非小细胞肺癌疗效较好的药物，但这类药物不良反应相对较大，通常只推荐用于身体状态较好的老年人（≥70岁），这里的身体状态较好，用量化的数据来说就是ECOG PS评分为0-1，即身体活动能力完全正常或能从事轻体力活动，如家务和办公室工作。然而很多非小细胞肺癌患者的身体并没有那么好，英国的全国肺癌成人患者研究显示，只有47%的肺癌患者PS评分为0-1。
免疫治疗不良反应相对少一些，但目前多数非小细胞肺癌免疫治疗研究通常是选择年龄相对小（中位年龄≤65岁），身体状态较好（PS评分0-1）可耐受铂类化疗的患者。
小结：
很多晚期非小细胞肺癌患者年老（≥70岁），体弱（PS 评分≥2），不能耐受铂类化疗，免疫治疗用于这类患者证据也不充分，根据指南这类患者一线（初始）治疗通常只能接受疗效较差的单药化疗。
图一 2022版CSCO指南，留意PS=2的患者I级推荐为单药化疗
IPSOS研究聚焦铂类不耐受患者单药免疫治疗
IPSOS研究是一项在亚洲、欧洲、美洲23个国家91个研究中心开展的随机对照III期临床试验，旨在比较阿替利珠单抗（Atezolizumab，泰圣奇，PD-L1单抗）和单药化疗在年老或体弱的晚期非小细胞患者一线治疗中的疗效和安全性。入组患者均为研究者评估认为不适合接受含铂双药化疗，具体为要么体弱，即PS评分2或3；要么年老（≥70岁）且有大量合并症或铂类药物禁忌症。
入组患者随机2：1分组接受单药阿替利珠单抗治疗或单药化疗，化疗药物为长春瑞滨（口服或静脉滴注）或吉西他滨（静脉滴注）。选用长春瑞滨和吉西他滨作为对照药物是因为根据回顾性研究这两种药物是最常用于不耐受铂类化疗患者的一线化疗药。培美曲塞和多西他赛并无单药用于这类患者一线治疗的适应症，而通常单药用于二线治疗。
IPSOS研究最终入组453例患者，中位年龄75岁，31%的患者≥80岁，25%的患者为亚裔，绝大部分患者EGFR、ALK阴性。
阿替利珠单抗组有302例患者，75%的PS评分为2，6%的PS评分为3，每例患者有中位6种持续的医疗状况（各种基础病，并发症）。单药化疗组有116例患者，77%的PS评分为2，11%的PS评分为3，每例患者有中位5种持续的医疗状况。
IPSOS作为一个免疫治疗研究，我们要关注入组患者的PD-L1表达情况，因为PD-L1表达越高通常免疫治疗效果越好。两组患者PD-L1高表达（≥50%）比例均为17%。阿替利珠单抗组和单药化疗组分别有50%和40%的患者PD-L1阴性（<1%）。PD-L1低表达（1–49%）患者的比例在阿替利珠单抗组和单药化疗组分别为25%和35%。
小结：
IPSOS研究入组的患者大部分年老，体弱，基础病缠身，而且绝大部分为PD-L1阴性或低表达。这类患者单药免疫治疗效果能好吗？
年老体弱患者单药免疫治疗2年生存率翻倍
IPSOS研究结果显示，阿替利珠单抗组客观缓解率ORR为17%，高于单药化疗组的8%,而且阿替利珠单抗组有4例（1%）患者完全缓解，肿瘤消失了，而单药化疗组没有完全缓解病例。
阿替利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，单药化疗组为4.0个月；阿替利珠单抗组的中位总生存期（OS）为10.3个月，单药化疗组为9.2个月。阿替利珠单抗的中位PFS和 OS在数值上比化疗长不了多少，但免疫治疗的疗效优势体现在长期疗效上，24个月PFS率，阿替利珠单抗组为9%，而单药化疗组为2%。24个月OS率，阿替利珠单抗组为24%，而单药化疗组为12%，阿替利珠单抗组2年生存率相比化疗翻倍了。
图二 IPSOS研究OS曲线，红色为单药化疗组，蓝色为阿替利珠单抗组。留意前3个月蓝色曲线在红色曲线下方，这与过往单药免疫治疗研究相似，意味着单药免疫治疗组有20-30%的患者在三个月内快速死亡。
亚组分析，PD-L1阴性免疫治疗也有生存获益
OS的亚组分析显示，不论种族，鳞癌还是非鳞癌，PS评分高低，是否有脑转移，PD-L1表达状态均一致是阿替利珠单抗占优。年龄亚组方面，≥80岁患者两组OS差异不大，其余年龄均为阿替利珠单抗组占优。值得注意的是PD-L1阴性亚组，单药阿替利珠单抗组的OS依然占优。
图三 IPSOS研究OS亚组分析，数据点偏左为阿替利珠单抗占优
先接受免疫治疗生存获益似乎更大
一线治疗耐药后的后续治疗会影响OS结果，那么两组后续治疗有什么差异呢？阿替利珠单抗组20%(61例)的患者接受了后续抗肿瘤治疗，治疗方案绝大部分（48例）为化疗。而单药化疗组30%（45例）的患者接受了后续抗肿瘤治疗，治疗方案绝大部分（28例）为免疫治疗。
单药化疗组1年时仍然存活的患者40%接受的后续治疗是免疫治疗，2年时仍然存活的患者，56%接受的后续治疗是免疫治疗，可见即使在单药化疗组，长期生存的患者也是多数接受了免疫治疗，但是即使单药化疗组有大量患者后续接受了免疫治疗，但2年OS率依然明显低于阿替利珠单抗组，似乎提示一线先接受免疫治疗优于先接受化疗。
单药阿替利珠单抗安全性更高
在两组间差异为5%或以上的全级别不良事件中，阿替利珠单抗组中最常见的是呼吸困难（300例患者中的60例）、咳嗽（59例）和贫血（49例）。在化疗组中，最常见的是贫血（147例患者中的49例），恶心（35例）和呕吐（23例）。
在阿替利珠单抗组中，300例患者中有136例（44%）发生3-4级不良事件，其中治疗相关为49例（16%），3例（1%）患者发生治疗相关死亡，死因分别为免疫介导的肺炎、肝炎和重症肌无力。
在化疗组中，147例患者中有71例（48%）发生3-4级不良事件，其中治疗相关为49例（33%），4例（3%）患者发生治疗相关死亡。不良事件导致终止治疗的患者比例两组差异不大，分别为阿替利珠单抗组13%和化疗组14%。总的来说就是阿替利珠单抗高级别的治疗相关不良事件发生率较低，治疗相关死亡较少。
图四 IPSOS研究中治疗相关不良事件发生率比较，蓝色为阿替利珠单抗组，红色为单药化疗组，颜色由浅至深代表不良事件级别由低到高，最深色为死亡。
单药阿替利珠单抗生活质量更好，症状改善更多
对于患者报告的健康相关 QoL 功能量表和症状，阿替利珠单抗组显示出临床上有意义的改善（食欲不振、便秘、呼吸困难、咳嗽和胸痛）或维持在基线状态不恶化。相比之下，化疗组在多个功能领域（即社会角色、社交和认知）和症状（即食欲不振、周围神经病变、脱发和其他部位疼痛）表现出具有临床意义的恶化。阿替利珠单抗组在延缓胸痛恶化时间方面优于化疗。
总结
真实世界中很多患者难以耐受铂类化疗，这些患者通常年老体弱，这些患者如果驱动基因阴性则只能接受疗效较差的单药化疗作为一线治疗，亟需更好的疗法。
IPSOS研究首次证实在不耐受铂类的EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌患者中，一线单药阿替利珠单抗中位总生存期，2年生存率优于单药化疗，不论PD-L1表达均能获益，而且生活质量更高。
值得的注意的是，这个研究的结果只适用于阿替利珠单抗，而不能简单外推到其他的免疫治疗药物，因为不同的PD-1/PD-L1单抗还是存在较大差异。
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