你不知道基因检测的秘密，用好了肺癌耐药也有救
在与肺癌抗战的过程中，患者不可避免的发生耐药，患者常常盲目无措，寻求下一步治疗的路如何走。与癌共舞论坛为了帮助EGFR-TKI靶向治疗耐药的肺癌患者下一步治疗如何走，特别邀请了e药安全公众号创始人林彩侠主编做客与爱共舞直播间，给大家做了肺癌患者EGFR-TKI靶向治疗耐药的后线治疗方案的深入讲解，且针对真实的患者耐药案例进行精彩的线上答疑，通过精彩的直播互动让更多的耐药患者明确如何选择后续治疗方案，如何更好的提高他们生存质量。
为了帮助更多患者，我们特别针对直播内容做了重点梳理，希望让更多EGFR-TKI 耐药患者找到后续治疗方案的“指南针”和“定心丸”。抗癌路上，我们助您一起度过基因检测和精准治疗的关卡。
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肺癌患者EGFR-TKI靶向治疗耐药后还有哪些治疗选择?
1.一代/二代EGFR TKI耐药后,如何进行后续治疗？
第一代/二代EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼等）耐药的机制研究得比较清楚，主要是依赖EGFR途径的通路激活造成的，其中T790M突变占比50%，其他的非依赖EGFR途径的耐药突变如MET扩增、HER2扩增等也常见。
权威指南和共识明确指出广泛进展的一/二代TKI一线治疗失败后需要再次活检。T790M阳性者，后线治疗方案可使用奥希替尼或阿美替尼或伏美替尼（CSCO指南I级推荐3类）。其他阳性靶点如MET扩增、HER2扩增，阳性率分别是15%和10%，有针对性的靶向治疗方案可选择。再次活检T790M阴性者或者三代TKI治疗失败，患者可以使用含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（I级推荐2A类），或再次活检评估其他耐药机制。驱动基因阴性的肺癌患者，PD-L1阳性（TPS%≥1）患者，患者可以使用帕博利珠单抗（I级推荐）。
划重点！对于广泛进展的一代/二代耐药的患者，基因检测是必要的。基因检测可以判断患者耐药原因，以及后续靶向或免疫治疗方案的选择。
2.三代EGFR TKI耐药后如何进行,后续治疗？寡转移和广泛进展有区别吗？
三代奥希替尼耐药机制是非常复杂的，主要包括四类：EGFR依赖性耐药、由EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非EGFR依赖性耐药、组织学或表型转化，以及部分原因未明的耐药机制。一线、二线治疗产生耐药机理占比略有不同，大致接近，但二线治疗容易产生更多的耐药突变。
目前，针对第三代EGFR-TKI耐药原因的针对性后续治疗方案越来越明确，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制选择有针对性的后续治疗方案。
若患者寡进展，建议继续使用当前治疗配合局部治疗，患者可以从当前治疗方案中获益。仅有限病灶如脑转移患者，继续当前治疗联合局部治疗即可。
若疾病广泛进展，对进展部位组织活检和第二次基因检测，如组织检测不可及，可行液体活检，寻找相关耐药突变，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管治疗等等。
耐药后如何选择做基因检测，套餐如何选择，样本选择？
2023版《第三代EGFR⁃TKI耐药后诊疗策略专家共识》推荐对于第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血 ctDNA或其他体液样本作为补充。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除 SCLC 等组织学转化(共识级别：1A)。
除此之外，2023版《非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识》也指出，对于发生靶向治疗耐药后需要检测潜在耐药机制的患者，建议使用高通量方法检测包括融合基因在内的基因变异。
EGFR⁃TKI耐药后检测套餐的选择，需要综合考虑耐药时的治疗用药史、样本情况及患者经济支付能力因素等。
耐药后结合诊疗需求，需要对转移部位再次活检，并明确病理及分子诊断。部分患者发生脑转移或腹膜转移，组织采集不到，也可用脑脊液、胸腹水等体液样本进行检测。
外周血最易获得，晚期患者检测血液ctDNA也是一种很好的补充选择。耐药后样本优先的排序是：组织＞胸水、腹水或脑脊液＞血液，不同患者根据自身情况选择最佳检测样本，比如没有组织，有胸腹水，那么胸腹水就是最佳样本。如果胸腹水和脑脊液也没有，那么外周血就是最佳样本。
图片来源：摄图网
耐药后基因检测Panel大小的选择应该根据患者的诊疗需求特别是支付能力来选择，因为从检测价值和范围来看，大Panel肯定是比小Panel好的，最重要的是支付能力及价格差异。
肺癌患者靶向治疗耐药后，后续的治疗会有靶向、免疫、化疗等多种选择，耐药后的检测实际上是在这些可能中选择最佳治疗方案。
小Panel的检测内容覆盖明确靶向用药靶点以及伴随突变，可以指导患者获批靶向用药的选择以及评估患者预后；大Panel的检测内容不仅可以覆盖小Panel所有检测内容，除此之外，还可以检测免疫疗效预测指标、跨癌种获批靶药靶点以及潜在临床试验期的靶点，增加患者从免疫治疗中以及潜在罕见靶药治疗获益的机会。
除此之外，肺癌患者耐药后除了可以选择小Panel或大Panel检测外，还可以联合PD-L1表达的检测。
划重点！耐药后的最佳的检测方案不是基因检测Panel大小、可及性样本的问题，更多是患者检测支付能力不足的原因。
小爱提醒
总而言之，肺癌患者EGFR-TKI靶向治疗耐药的后线治疗方案越来越多，针对性的治疗方案需要依据基因检测的结果进行选择的。希望未来基因检测技术不断突破，检测价格更低，为更多耐药的肺癌患者的后线精准治疗保驾护航。
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