肿瘤电场治疗TTFields应用于晚期肺癌的III期临床出来了！
本帖最后由 雪梨汁 于 2023-6-20 19:04 编辑作者：Keenman
2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已于6月2日至6月6日在芝加哥举行。其中肺癌领域公布了一系列重磅研究，而肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields，TTFields)这个对于肺癌专家还很陌生的创新治疗手段，因为一项III期临床研究的口头汇报引起了行业的热烈讨论。
一、LUNAR研究：电场+免疫，黑科技联手更给力
LUNAR是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在验证对于在含铂化疗之中或之后进展的4期非小细胞肺癌患者（NSCLC），采用试验组方案（肿瘤电场治疗+免疫检查点抑制剂/多西他赛（试验组）联合使用）和对照组方案（单独使用免疫检查点抑制剂/多西他赛），哪种更为安全有效。
图1LUNAR研究简介
这项研究的主要终点是总生存期(OS)，次要关键终点：ICI队列和多西他赛治疗队列的总生存期；其他次要终点包括：PFS，ORR，QoL以及安全性等。
我国也同步加入该III期研究，LUNAR研究共计完成276例患者的入组。试验组与对照组患者的基线特征基本平衡：中位年龄 64 岁（范围 22-86）；65%为男性；56%为非鳞癌；96%为ECOG PS 0–1（即体力正常或能够从事轻体力活动）；89%的患者之前接受过一次全身治疗；31%的患者之前接受过免疫治疗。
图2两组基线特征
在经过至少 12 个月的随访后，联合肿瘤电场治疗的试验组患者中位总生存期（OS）为 13.2个月，而对照组的中位OS为 9.9 个月，1 年生存率分别为 53%和 42% 。
图3总生存期OS曲线，蓝色为TTFields组，灰色为SOC组
对试验数据的亚组分析中，“肿瘤电场治疗+免疫”组患者的生存获益优势更加明显：
134例未接受过免疫疗法的患者中，随机接受电场治疗+医生选择的免疫治疗的66位患者中位OS为18.5个月，而仅接受免疫治疗的68位患者的中位OS为10.8个月。
图4 TTFields+免疫疗法（ICI）和ICI的OS曲线
二、肿瘤微环境的四面楚歌：肿瘤电场治疗机理探幽
肿瘤电场治疗作为一种非侵入性的治疗方法，主要的治疗设备就是一件可以形成电场的可穿戴设备。它基于电生理的原理，通过低强度、中频（200kHz）的交变电场作用于癌细胞增殖所需的微管蛋白，阻碍微管（microtubule）的构建，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，使受影响的肿瘤细胞凋亡。【1】同时，它也通过电场力作用于癌细胞内各种物体及微小的带电的粒子（例如带极性的隔膜蛋白Septins），趁细胞分裂的时机破坏细胞。
由于肿瘤电场治疗是一种非侵入性治疗方法，不良反应较少，最常见的为皮肤不良反应。近年来，越来越多的证据支持肿瘤电场治疗与其他特定癌症疗法（包括放疗、某些化疗药物和某些免疫疗法）的广泛联用。随着科研人员和医学工作者对肿瘤电场治疗的研究更加深入，也总结出它的更多抗肿瘤机制，具体体现在如下四点：
图5TTFields的抗肿瘤机制
A干扰有丝分裂，协同化疗
干扰有丝分裂是肿瘤电场治疗最早被阐明的抗肿瘤机制。在有丝分裂的中期，电场治疗的电场力干扰癌细胞中的微管组装，导致异常的有丝分裂纺锤体形成；在有丝分裂后期，电场力又诱导细胞质膜起泡、有丝分裂失败和不对称染色体分离；而在有丝分裂末期，在介电泳效应下，癌细胞中的极性细胞器会向高场强区域移动。这些现象最终都会导致癌细胞有丝分裂异常，引起癌细胞死亡。
B干扰肿瘤细胞迁移，协同抗血管治疗
在临床前模型中，电场治疗已被证实可以改变癌细胞骨架的组织和动力学，从而干扰癌细胞的运动和转移。
C增强抗肿瘤免疫活性，协同免疫治疗
电场治疗诱导下游免疫原性细胞死亡，包括释放 DAMPs（损伤相关分子模式）。2022年2月24日发表在《临床研究杂志》(JCI)上的一项临床前研究中，Tran博士的研究团队报告说，肿瘤电场治疗介导的细胞破坏会激活免疫系统，引发抗肿瘤细胞应答，可与现有免疫治疗方法一起有效用于治疗全身毒性有限的实体肿瘤【2】。
D下调DNA损伤修复，协同放疗
相关研究已经证实，肿瘤电场治疗能够通过下调癌细胞中FA-BRCA 信号通路中的基因来破坏DNA损伤修复。
因此，肿瘤电场治疗的使用将破坏癌细胞中的DNA 损伤反应，从而导致癌细胞的死亡。
而在上述电场治疗抗肿瘤机理中的第三点“增强抗肿瘤免疫活性，协同免疫治疗”，就是LUNAR研究的主要理论依据。本次ASCO 2023年会上的报告也证实采用肿瘤电场治疗联合免疫治疗，确实起到了1+1＞2的效果，在总生存期（OS）方面比单独使用免疫治疗多获益7.7个月。
三、曾燃希望电光：肿瘤电场治疗和与癌共舞论坛的渊源
之前的文章中介绍过论坛前辈许长老（新加坡国立大学教授）曾在2016年6月专门撰写过肿瘤电场治疗的科普文章，然后发挥自身的专业优势，按照电场治疗以往公布的文献和机理，使用Rife（工业用信号发生器）进行改造，自制了一套电场治疗仪。
为了配合肿瘤电场治疗，许长老特意去做了PET-CT，根据PET-CT影像，优化电极的定位，在服用阿法替尼的同时，每天用自制的电场治疗仪治疗3~5小时，通过敏感的肿瘤标记物CEA的变化来判断效果。连续三个月的使用，他初步认定，个性化的电场治疗对于其本人的病情控制是有效的。
许长老的这个帖子，一度在论坛引起了热烈的讨论。在这个帖子的鼓舞下，与癌共舞论坛的初代精神旗手憨叔（论坛用户名：憨豆精神）和很多肺癌患者也充分发挥与癌共舞的草根精神，群策群力地从国外购进Rife（工业用信号发生器）GB4000，改造之后开展个性电场治疗。
然而一年后，这个自发形成的个性化电场治疗随着试用病友的治疗效果不佳，逐渐归于沉寂，在论坛上几乎没有人再讨论DIY肿瘤电场治疗的相关内容了。
对于这个结果，我分析主要的原因可能是：
[*] TTFields肿瘤电场治疗的机理虽然听起来不复杂，但要实现对肿瘤的有效治疗，电场强度、频率、电极位置、肿瘤距离等都是非常重要的参数，需要在专业的医生指导下定位，并需要一个电子医疗器械的支持团队共同配合给患者提供技术支持，简单地照猫画虎是不可能获得预期的治疗效果；
[*]自制电场治疗仪的使用时间不够，由于自制的Rife电场治疗仪没有便携式的，无法全天候使用。只能利用睡眠时间或者在家的时间来使用，论坛的病友使用时间一般一天不超过5小时。而看这些年，肿瘤电场治疗在已经获批的胶质母细胞瘤治疗上，包括在LUNAR研究中都发现，电场设备的佩戴时间与治疗效果息息相关，要求每天使用18小时以上。
而正规的肿瘤电场治疗设备Optune®，作为一种可穿戴设备，穿戴之后除了不能从事游泳运动之外，其他的运动及日常生活基本不受影响，因此能够保证每天的使用时间。并且，与治疗胶质母细胞瘤（GBM）时需要将电极片贴在头上不同，肿瘤电场治疗在治疗肺癌时，电极贴片被衣服所遮盖，不容易被人发现，降低患者使用时的顾虑。
图6 TTFields在肺癌中的使用方法
四、张力教授：肿瘤电场治疗实践的专家解读
针对LUNAR研究，与癌共舞论坛也带着广大患者关心的问题，荣幸地采访到了LUNAR研究的中国牵头专家中山大学肿瘤防治中心张力教授。
Q1:LUNAR研究提示电场治疗时长与患者的生存获益呈正相关，在这里Optune®的使用时间，每天最低不能低于多少小时？回复：每天18小时以上。
Q2:在使用肿瘤电场治疗时，是否根据肺部病灶的位置来进行个体化的调整，一般是多长时间调整一下电极位置？回复：在确定好电极贴片的位置后，正常情况下不会更换位置。
Q3:LUNAR研究的入组标准中，并没有排除EGFR基因突变的肺癌患者，在实际临床研究中，是否有EGFR基因突变的肺癌患者入组呢？回复：在LUNAR研究中，确实没有排除EGFR基因突变患者，不过有EGFR突变的患者一般情况下是不用免疫治疗的。
Q4：在肺癌患者中真的是有很多患者在用靶向药，我想请问一下有没有可能开展电场治疗联合靶向治疗呢？回复：目前我们现在的研究结果只是支持靶向治疗耐药以后，打完化疗以后的二线治疗，是可以用电场治疗的。电场治疗联合靶向治疗怎么样，还在研究中。因为靶向治疗不是干扰有丝分裂，它是直接针对肿瘤的信号传导通路去做的，它跟电场治疗是不是有一些协同作用我们现在还在研究中。
五、余论
有了LUNAR的III期临床数据，肿瘤电场治疗已经成为广大肺癌患者众望所归的黑科技。很多朋友询问：它何时能够在国内外获批肺癌的适应证，又何时能进一步降低综合使用成本、惠及更多病友？
更有许多病友期待后续能有专门的临床试验，来探究论坛前辈们曾经探索的“电场治疗+靶向治疗”的思路，是否具备可实施性？
以及以往“肿瘤电场治疗+替莫唑胺”疗法在胶质母细胞瘤（GBM）患者中取得的惊艳疗效，是否也能重现于肺癌脑转移的患者？
我们期待肿瘤电场治疗在今后的临床试验中，能够发挥自身的特点，与各种治疗方式联合，不断带给我们新的惊喜。
参考文献
【1】 Gutin PH,Wang ET .AM Soc Clin Educ Book. 2012;32:126-131【2】 Dongjiang Chen, … , Maryam Rahman, David D. Tran J Clin Invest. 2022. https://doi.org/10.1172/JCI149258.
自己DIY了一套类似ECCT的电场治疗的东西，不难也不贵，正在使用，一边吃靶向药。可以发到这里,给有兴趣和能力的病友一个参考吗？新人不懂这里的规则。
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